190166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-és szénatomon helyettesített 3-vinil-3-cefém-származékok előállítására
1 .190 166 2 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 11. OHz, 18.0Hz), 9,46 (1H, d, J = 8.0Hz). 7. példa DL-1 -propionil-oxi-etil-7-[2-(2-amino-tiazol-4- il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4- karboxilátot (szín izomér) (1,38 g) nyertünk 7-[2- (2-amino-tiazol-4-iI)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4 karbonsav (szín izomér) (5 g) DL-1-bróm-etil-propionáttal (4,56 g) való reagáltatásával az 5. példában leírthoz hasonló módon. IR (Nujolban) cm-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 NMR (DMSO-d6) 8: l,03(3H,t,J = 7 Hz), 1,48 (3H, d, J = 6 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7 Hz), 3,53 és 3,97 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 (1H, d, J = 11 Hz), 5,65 (1H, d, J = 18 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,67 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 6,93 (1H, q, J = 6 Hz), 7,1 (2H, széless), 9,43 (lH,d,J = 8 Hz), 11,33 (1H, s). 8. példa Pivaloil-oxi-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4- karbonsavat (szín izomér) (3 g) állítottunk elő 7-[2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomér) (3 g) jódmetil-pivaláttal (5,05 g) való reagáltatásával az 5. példában leírthoz hasonló eljárással. A termék olvadáspontja 90-100 °C (bomlás közben). IR (Nujolban) cm“1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 NMR (DMSO-d6) 5: 1,14 (9H, s), 3,58 és 3,97 (2H, ABq, J = 18 H z), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,39 (1H, d, J = 11 Hz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,77 (1H), d, J= 17 Hz), 6,70 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 17 Hz), 7,12 (2H, széles s), 9,49 (1H, d, J = 8 Hz), 16,24 (1H, s). 9. példa Palmitoil-oxi-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4- karboxilátot (szín izomér) (1,86 g) állítottunk elő 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-karbonsavat (szín izomér) (3 g) jód-metil-palmitáttal (4,13 g) az 5. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva. A termék olvadáspontja 90-105 °C (bomlás közben). IR (Nujolban) cm 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 NMR (DMSO-de) 5: 1,1-1,7 (26H, m), 2-3-2,5 (2H, m), 3,56 és 3,95 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 11 Hz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,75 (1H, d, J = 17 Hz), 6,66 (1H, s), 6,7-7,0 (IH, m). 10. példa Kálium-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) (2,0 g) N,N-dimetil-acetamidos (30 ml) oldatához jeges hűtés és kevertetés közben 4- bróm-metil-5-metil-l,3-dioxol-2-ont (1,0 g) adunk. A reakcióelegyet ugyanazon hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Az elegyet etilacetátba (200 ml) öntjük és a szerves fázist háromszor vízzel mossuk. Az elkülönített szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen (50 g) oszlop-kromatografáljuk és (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-7- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (0,62 g) nyerünk. IR (Nujolban) cm'1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 NMR (DMSO-de)ö: 2,17 (3H, s), 3,52, 3,98 (2H, ABq, J = 17 Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 11 Hz), 5,63 (1H, d, J = 17 Hz), 5,76 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 11 Hz, 17 Hz), 9,42 (1H, d, J = 8 Hz), 1,3 (1H, s). 11. példa Ftalid-3-il-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (1,05 g) nyerünk káIium-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3- vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) (1,0 g) 3- bróm-ftaliddal (0,9 g) a 10. példában leírthoz hasonló eljárás szerinti reagáltatásával. IR (Nujolban) cm-' : 3200 (széles), 1772 (széles), 1728 (váll), 1660, 1620 NMR (DMSO-s6) 8: 3,70 (2H, m), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 11 Hz), 5,73 (1H, d, J = 17 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 7,66-8,0 (6H, m), 9,87 (1H, d, J = 8 Hz). 12. példa Terc-butoxi-karbonil-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) (1,8 g) metilénklorid (4 ml) és anizol (1,8 ml) elegyében készített szuszpenziójához szobahőfokon trifluorecetsavat (5,4 ml) adunk és az elegyet e hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A kapott oldathoz diizopropil-étert adunk és kevertetünk. A csapadékot szűrjük és diizo-propiléterrel mossuk. A csapadékot etilacetát és víz elegyéhez adjuk és a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonát oldattal kevertetés közben 7-re állítjuk be. Az elkülönített vizes réteg pH-ját jéghütés közben 10%-os sósavval 2,2 értékre állítjuk be. A csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. Karboxi-metil-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3- vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (0,73 g) nyerünk. IR (Nujolban) cm'1: 1765 (széles), 1720, 1660 (széles) NMR (DMSO-d6) 5: 3,76 (2H, q, J = 18,OHz), 4,76 (2H, s), 5,24 (1H, d, J = 5,OHz), 5,37 (1H, d, J = 11.OHz), 5,86 (1H, d, J = 17,OHz), 7,83 (1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
