190166. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-és szénatomon helyettesített 3-vinil-3-cefém-származékok előállítására
1 190 166 2 vízzel és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és eredeti térfogatának negyedére pároljuk be. A sűrítményt sósavhoz (2 ml) adjuk. A kapott csapadékot szűrjük, etilacetáttal mossuk és levegőn szárítva DL-l-etoxi-karbonil-oxi-etil-7- amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (2,66 g) kapunk. IR (Nujolban) cm“1: 3400, 1775, 1755, 1720 NMR (DMSO-d6) S: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6 Hz), 3,93 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = Hz), 5,0-6,0 (4H, m) 6,7-7,2 (2H, m), 8,0-10,0 (2H, széles m). 2. Eljárás Etilacetátban (1,5 liter) benz-hidril-7-amino-3- vinil-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (150 g) és trimetil-szilil-acetamidot (189 g) oldunk és a kapót : oldatot - 20 °C-ra hűtjük. Ezt követően hozzáadunk - 20 °C-on diketénből (39 g) és brómból (75 g) metilénkloridban (200 ml) előállított 4-brómaceto-ecetsav-bromidot és az elegyet egy órán át - 10 °C-on kevertetjük. Ezt követően metilénklorid (2 liter) és víz (1 liter) elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a csapadékos maradékot etilacetáttal mossuk és megszárítva benzhidril-7-(4-bróm-aceto-acetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk (171 g), amely 133-137 °C-on bomlás közben olvad. IR (Nujolban) cm-1: 3270, 1765, 1705, 1650, 1550 NMR (DMSO-d6)5: 3,5-4,5 (6H, m) 5,2-6,0 (4H, m), 6,83 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,25 (1H, d, J = 8 Hz). 3. Eljárás A 2. Készítménynél leírtakhoz hasonlóan eljárva a következő vegyületet nyertük : DL-l-etoxi-karbonil-oxi-etil-7-(4-bróm-acetoacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát. IR (Nujolban) cm“1: 1780, 1760, 1270, 1080 NMR(DMSO-de) 5: l,27(3H,t,J = 7 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6 Hz), 3,93 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 4,33 (2H, s), 5,0-6,0 (4H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 9,17 (1H, d, j = 8 Hz). 4. Eljárás Metilénkloridban (400 ml) és ecetsavban (200 ml) benzhidril-7-(4-brómaceto-acetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (40 g) oldunk és az oldathoz - 10 és - 5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként nátrium-nitrit (7,5 g) vizes (50 ml) oldatát adjuk, majd az oldatot - 5 °C-on 30 percig kevertetjük. Miután karbamidot (7 g) adtunk hozzá és szobahőfokon 30 percig kevertettük, a reakcióelegyhez vizet (400 ml) adunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és 10%-os vizes nátriumklorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva szilárd maradékot kapunk, melyet vákuumban szárítunk. 105-108 °C-on olvadó benzhidril-7-(4-bróm-2-hidroxi-iminoaceto-acetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (48 g) nyerünk. IR (Nujolban) cm-1: 3250, 1770, 1705, 1655, 1540 NMR (DMSO-d6)S : 3,80 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,2-6,2 (4H, m), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,42 (1H, d, J = 8 Hz), 13,20 (1H, s). /. példa Benzhidril-7-(4-bróm-2-hidroxi-imino-acetoacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (48 g) N,N-dimetil-acetamidban (200 ml) készitett oldatához 5 °C-on tiokarbamidot (7,0 g) adunk és az elegyet szobahőfokon egy órán át kevertetjük. Azt követően, hogy a reakcióelegyet 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba (2 liter) öntöttük, nátriumkloridot (150 g) adunk hozzá. A csapadékot szűrjük, majd aceton (200 ml) és etilacetát (500 ml) elegyében oldjuk. Az elkülönített szerves fázist vizes nátriumklorid oldattal mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. A nyert csapadékot leszűrjük, etilacetáttal és dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítva 133-136 °C olvadáspontú benzhidril-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3- vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomér) (16,9 g) nyerünk. IR (Nujolban) cm-1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 NMR (DMSO-d6) 5: 3,75 (2H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,20 (2H, m), 7,34 (10H, m), 9,50 (1H, d, J = 8 Hz). 2. példa Az 1. példában leírthoz hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő : ( 1 ) DL-1 -etoxi-karbonil-oxi-etil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3- cefem-4-karboxilát (szín imomér) IR (Nujolban) cm“': 3300, 1780, 1750, 1670 NMR (DMSO-de)S: l,l7(3H,t,J = 7 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6 Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8 Hz), 11,33 (1H, s). (2) t-butoxi-karbonil-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm“1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 (3) DL-1 -propionil-oxi-etil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm“1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 (4) pivaloil-oxi-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomér) IR (Nujolban) cm“1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 (5) palmitoil-oxi-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-5 10 ! 5 2 J 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
