190154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spiro-laktonok előállítására
1 190 154 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletü új szteroid-spiro-laktonok - ahol Z jelentése II képletű csoport, R1 és R2 jelentése metil-csoport, X jelentése metin-, metilén- vagy ciklopropilidéncsoport, az 1-2 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, A jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport, amely képletekben Y1 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 2-4 szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot jelent, s ha Y1 jelentése hidrogénatom a 3-4 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent, B jelentése (d), (e) vagy (g) képletü csoport, ahol Y2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 2-3 szénatomszámú alkanoiltio-csoport és az 5-6 szénatomok közötti pontozott vonal további vegyértékkötést jelent, ha A = a vagy b képletü csoport, s ha A = c képletü csoport, az 5-6 helyzetben nem lehet kettőskötés, D jelentése (h), (i) vagy (j) képletü csoport, ahol a 15—16 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy a 2-es és 16-os szénatomok közül legalább az egyik helyén ciklopropilidén-csoport található, továbbá, ha X ciklopropilidén-csoportot jelent, akkor A helyén (c) képletü csoport áll és a 15-16 szénatomok között további kettőskötés vagy metilén-csoport csak ez esetben lehet - előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü új szteroid-spiro-laktonok jelentős biológiai hatással rendelkeznek. Egyes vegyületek kimagasló antimineralokortikoid hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított új szteroid-17S-spirolakton-származékok antimineralokortikoid hatását patkányokon Kagawa szerint [C. M. Kagawa és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 126, 123 (1959)] vizsgáltuk. A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A tesztanyaggal történő kezeléssel egyidőben aldoszteron-hatást pótló dezoxi-kortikoszteron-acetátot (DOCA) adagoltunk, majd a patkányok vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na+ és K+-tartalmat. Referensként 0,5 mg/állat p. o. spironolaktont (17-alfa-karboxietil-17-beta-hidroxi-7-alfa-acetíl tio - androszt-4-én-3-on-lakton) használtunk. Na+ x 10 A kiértékelést a log (———) értékek alapján végeztük. A vegyületek vizsgálata során kapott eredményeket, példák szerint, az I. táblázatban foglaltuk össze. A DOCA mineralokortikoíd hatását mindegyik vegyület felfüggesztette. Különösen előnyös hatással a 4. és 12. példa szerinti vegyületek rendelkeztek, melyek hatáserősségre nézve meghaladták a spironolakton hatékonyságát. 10 I5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1. táblázat Antimineralokortikoid hatás vizsgálata patkányokon Kagawa szerint A példa száma Dózis mg/állat p. o. N Vizelet . ,Na+ x 10, >og< K. ) 4. 0,5 10 1,24 ±0,04 5. 0,5 8 1,14±0,05 12. 0,5 10 1,31 ±0,06 13. 0,5 11 1,18 ± 0,03 DOCA 28 0,78 ±0,04 spironolakton 0,5 21 1,21 ±0,05 Megjegyzés: minden kísérleti állat 12,5 pg/állat s. c. DOCA adagolásban részesült, N = a kezelt állatok száma a közölt vizeletértékek csoportátlag-értékek Az I általános képletü új szteroidvegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) valamely IV általános képletü vegyületet - ahol R1, R2 X, A, B, D és a pontozott vonal jelentése a fenti, továbbá R3 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport - oxidálunk, vagy b) valamely V általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, X, A, B, D és a pontozott vonal jelentése a fenti, továbbá R4 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport - víz jelenlétében hevítünk, majd kívánt esetben i) egy az a) vagy b) eljárással előállított olyan I általános képletü vegyületet - ahol R!, R2 és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport, s az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletü csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletü csoport, amely képletben Y1 2-4 szénatomszámú alkanoiloxicsoportot jelent, mimellett a 3-4 szénatomok között nincs kettőskötés, valamint B jelentése (d) képletü csoport, amelyben Y2 hidrogénatomot s az 5-6 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent - krómtrioxiddal alliloxidációnak vetünk alá, majd kívánt esetben az így kapott olyan I általános képletü vegyületet - ahol R1, R2 és D jelentése a fenti, X jelentése metilénvagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletü csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletü csoport, amely képletben Y1 jelentése 2-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, mimellett a 3-4 szénatomok között nincs kettőskötés, valamint B jelentése (g) képletü csoport - bázissal olyan I általános képletü vegyületté alakítjuk - ahol R1, R2 és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletü csoport, továbbá A jelentése olyan (a) általános képletü csoport, amely képletben Y1 jelentése hidrogénatom, mimellett a 3-4 szénatomok között kettőskötés található, valamint B jelentése (g) képletü csoport -; vagy ii) egy, az a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletü vegyületen - ahol R\ R2 és D jelentése a fenti, X jelentése metilén-csoport, mimellett az 1-2 szénatomok között nincs kettős2
