190154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-17-spiro-laktonok előállítására
1 190 154 2 kötés, Z jelentése II képletü csoport, továbbá A jelentése (c) képletü csoport valamint B jelentése (d) képletü csoport, amely képletben az 5-6 szénatomok között nincs kettőskötés s Y2 jelentése hidrogénatom - egy benzokinonszármazékkal az 1-2 szénatomok között egy további, konjugált kettőskötést alakítunk ki ; vagy iii) egy, az a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletü vegyületre - ahol R1, R2 és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletü csoport, továbbá A jelentése (c) képletü csoport, valamint B jelentése (e) képletü csoport - egy 1-3 szénatomszámú alkil-merkaptánt vagy egy 2-3 szénatomszámú tiol-karbonsavat addicionálunk ; vagy iv) egy a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletü vegyületet - ahol R\ R2 és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletü csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletü csoport, amelyben Y1 jelentése hidrogénatom, mimellett a 3-4 szénatomok között kettőskötés található, valamint B jelentése (g) képletü csoport - dimetil-szulfoxónium-metiliddel reagáltatunk; vagy v) egy 3ß-alkanoiloxi-csoportot 3ß-OH csoporttá hidrolizálunk. Az I általános képletü, ciklopropilidén-csoporttal helyettesített új szteroid-spiro-laktonokat a találmány szerinti a) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően helyettesített szteroid-17-spiro-2’-(5’-hidroxi- vagy 5’-metoxi)-tetrahidrofurán (más néven: 17ß-hidroxi-17a-pregnán-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál_metil-éter)-származék ciklusos félacetál-metil-étercsoportját lakton-csoporttá oxidáljuk. Ez az oxidáció előnyösen végrehajtható acetonos közegben krómsavval oly módon, hogy a ciklusos félacetálmetil-éter acetonos oldatához csepegtetjük a kénsav-víz-elegyben oldott krómtrioxidot (Jones reagens). A találmány szerinti a) eljárás kiindulási anyagát képező ciklusos félacetál-metil-éter-származékok új vegyületek, s célszerűen oly módon állíthatók elő, hogy egy megfelelően szubsztituált 17-oxoszteroidot lítium jelenlétében ß-klor- vagy brómpropionaldehid-etilén-acetállal reagáltatunk. Ily módon egy olyan 17ß-hidroxi-szteroid-vegyülethez jutunk, mely a 17a helyzetben egy propion-aldehidetilén-acetál-csoportot tartalmaz. Ez utóbbi vegyület metanolos közegben sav jelenlétében ciklusos félacetál-metil-éterré [szteroid-17-spiro-2’-(5’8-metoxij-tetrahidrofurán származékká] alakul. (Metanol nélkül a ciklusos-félacetál jön létre.) A fent leírt szintézis egyes fázistermékei több lehetőséget is nyújtanak további funkciók, illetve csoportok kiépítésére, így pl. 3ß-hidroxi-5-6n-rendszerek Oppenauer típusú oxidációval 3-oxo-4-éntípusú vegyületekké alakíthatók. Ez utóbbiakat bázis - előnyösen nátrium-metilát - jelenlétében etilformiáttal kondenzálva 2-hidroximetilén-vegyületek állíthatók elő. A 2-hidroximetilén-típusú intermedierekből formaiinnal kálium-karbonát jelenlétében 2-metilén-szteroidok [lásd ehhez A. J. Manson és D. Wood: J. Org. Chem. 32, 3434 (1967)] állíthatók elő. A 2-es helyzetű spiro-ciklopropil-szubsztitúciót célszerűen a 2-metilén-szteroid-származékokból dimetil-szulfoxónium-metiliddel vagy diazometánaddícióval és a kapott spiro-pirazolin-intermedier bórtrifluoridos elbontásával állíthatjuk elő. [E módszereket J. Fried és J. A. Edwards, az Organic reactions in steroid chemistry című monográfia (Kiadó: Van Nostrand Reinhold Co., New York) II. kötetének 100. és 113. oldalán ismerteti.] A 3-oxo-4-én-típusú szteroidokból benzokinonszármazékkal történő oxidációval 3-oxo-4,6-dién- és 3-oxo-1,4-dién-típusú vegyületek állíthatók elő. A találmány szerinti b) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint I általános képletü új szteroidspiro-laktonok úgy állíthatók elő, hogy 215-etoxikarbonil-spiro-laktonokat víz jelenlétében hevítünk. Ekkor a hidrolízissel egyidejűleg dekarboxilezés is történik. Ezt a reakciót célszerűen valamilyen magasabb forrpontú oldószerben, előnyösen tokióiban hajtjuk végre, oly módon, hogy a 21-etoxikarbonil-spiro-laktont toluolban oldjuk és kevés víz hozzáadása után bombacsőben hevítjük. A hőmérséklet tág határok között választható, előnyös azonban 100-150 °C közötti tartományt alkalmazni. A találmány szerinti b) eljárás kiindulási vegyületei is új vegyületek, amelyeket célszerűen úgy állítunk elő, hogy egy megfelelően helyettesített androsztén-17S-spiro-oxirán-származékot alkoholát jelenlétében malonsav-dimetil-észterrel reagáltatjuk, amikor is az oxirán-gyűrű felnyílásával egy lépésben keletkezik a lakton-218-etoxikarbonilszármazék. A találmány szerinti b) eljárás kiindulási vegyületeinek szintézise során a korábban vázoltakkal analóg lehetőségek adódnak további funkciók, így kettőskötés, 2-hidroximetilén-, 2-metilén- és 2,2- etilén-szubsztitúció kialakítására. A találmány szerinti eljáráshoz tartoznak az a) vagy b) eljárással kapott I általános képletü spirolaktonokon végrehajtott alábbi átalakítások is, melyek a szteroid-kémiában általában ismert módszerekkel hajthatók végre:- 3-oxo-4-én-kötésrendszer mellett hidrokinonszármazékkal 1 további konjugált kettőskötés kiépítése;- 3ß-acetoxi-5-androszt0n-szärmaz0kon krómtrioxiddal történő alliloxidációval 7-oxo-csoport kialakítása. Ez utóbbi eljárás előnyösen és gyorsan hajtható végre 3,5-dimetil-pirazol jelenlétében, oly módon, hogy előbb elkészítjük a krómtrioxiddimetil-pirazol-komplexet, majd ehhez adagoljuk a szteroidot ;- 3ß-acetoxi-7-oxo-5-androsztén-vegyületből ecetsav-elimináció általában valamilyen indifferens oldószerben bázissal történő hevítéssel hajtható végre. Bázisként előnyös 1,4-diaza-biciklo[2,2,2 oktánt] alkalmazni. E reakció előnyösen 100-130 °C közötti hőmérséklet-tartományban valósítható meg;- Konjugált kettőskötéseket tartalmazó, dienontípusú szteroidokra metilén-csoport bevitelét előnyösen dimetilszulfoxidban trimetil-szulfoxóniumjodidból nátrium-hidriddel előállított dimetil-szul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
