190120. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 3,3,5-trimetoxibanzaldehid előállítására
3 190120 4 A találmány tárgya javított eljárás 3, 4, 5-trimeloxi-benzaldehid előállítására, 3-metoxi-4-hidroxi-5-bróm-benzaldehidnek katalizátor jelenlétében, nyomás alatt, alkálifém-hidroxiddal, melegítés közben végzett hidrolízise, majd a képződő 3-meloxi-4,5-dihidroxibenzaldehidnek elkülönítés nélkül, bázis és szerves oldószer jelenlétében dimetilszulfáttal történő metilezése útján. A 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid kiindulási vegyület az értékes anlibakteriális hatású gyógyszerhatóanyag, a 2,4-diamino-5-(3\4’, 5’-trimetoxi-benzil)-pirimidin (trimetoprim) gazdaságos ipari szintéziséhez. A 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid előállítására számos eljárás ismert. Ezek közül, laboratóriumi léptékben, az egyik legkedvezőbb a 165 363 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti, amelynél 3-metoxi-4-hidroxi-benzaldehidet brómoznak, a képződő 3-meloxi-4-hidroxi-5- bróm-benzaldehidet rézpor jelenlétében 50-120 °C-on alkálifómhidroxiddal hidrolizálják, végül a 3-metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehídet alkálifémkarbonát jelenlétében dimetilszulfát-tal metilezik. Laboratóriumi léptékben 75-78%-os összhozam érhető el, a lépték növelésekor azonban több probléma is jelentkezik. A 3-metoxi-4-hidroxi-5-bróm benzaldehid hidrolízise és a reakcióelegy feldolgozása mintegy 80 órát igényel, s körülbelül 40-szeres térfogatban történik. Üzemi léptékben ez rendkívül hátrányos, mivel 200 kg 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet szolgáltató sarzshoz 10 m3-es fűthető készülékre lenne szükség, s a reagáltatás napokig tartana. Az ismert eljárásnál alkalmazott 50-120 °C között a hidrolízis elfogadhatatlanul lassan játszódik le. Jóllehet a fenti anlerioritásban utalnak arra, hogy az eljárás a 3-metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid elkülönítése nélkül is kivitelezhető, ez nem jelenti azt, hogy a hidrolízisnél kapott, nagy mennyiségű vizet tartalmazó reakcióelegyben történik a metilezés, mivel ez utóbbi reakciónál víz gyakorlatilag nincs jelen, a metilezést acetonban, porított nátriumkarbonát-monohidrát és metanolos káliumhidroxid jelenlétében 24 órán át végzik. Ipari léptékű metilezésnél ilyen körülmények között nem megy végbe teljesen a 3- -metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid dimetilezódése, s a képződő 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid mellett jelentős mennyiségű 3,4-dimetoxi-5- hidroxi-benzaldehid és 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzaldehid is jelen van. Ezek elválasztásáról az ismert eljárásnál nem gondoskodnak. Az ezekkel szennyezett 3,4,5-trimetoxibenzaldehid tisztítása további műveleteket igényel és termeléscsökkenéssel jár. A 24 órás reakcióidő sem kedvező a metilezésnél. A fentiek alapján a 165 363 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárás nem felel meg a gazdaságos ipari módszerrel szemben támasztott követelményeknek. Azt találtuk, hogy az ismert eljárással kapcsolatos fenti hátrányok kiküszöbölhetők, és ipari méretben is gazdaságosan előállíthatjuk a 3,4,5-trimetoxí-benzaldehidet 3-metoxi-4-hidroxi-5-bróm-benzaldehidnek katalizátor jelenlétében, nyomás alatt, alkálifémhidroxiddal, melegítés közben végzett hidrolízise, majd a képződő 3-metoxi-4,5-dihidroxi- benzaldehidnek elkülönítés nélkül, bázis és szerves oldószer jelenlétében dimetilszulfáttal történő metilezése útján, ha katalizátorként az (I) képletű rézkomplexei alkalmazzuk és a hidrolízist 4-8 órán át 120-125 °C-on végezzük, a kapott 3-metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehidet az előállítási reakcióelegyében vízzel és aromás szénhidrogénnel vagy klórozott alifás szénhidrogénnel kialakított heterogén rendszerben, a dimelilszulfát legalább két részletben történő hozzáadásával metilezzük, az (I) képletű rézkomplexet a hidrolízis vagy a metilezés után szűréssel elkülönítjük és egy kővetkező hidrolízishez katalizátorként felhasználjuk, és kívánt esetben a metilezési reakcióelegy vizes fázisában lévő dimetoxi-hidroxi-benzaldehidet ásványi savas kezelés és aromás szénhidrogénnel vagy klórozott alifás szénhidrogénnel végzett extrakció után egy következő metilezéshez felhasználjuk. A fenti ismert eljárás alapján meglepő, hogy a találmány szerinti eljárás körülményei között a 3-meloxi-4-hidroxi-5-bróm-benzaldehid hidrolízise 80 óra helyett 4-8 óra alatt mintegy 6-szoros térfogatban, a képződő termék károsodása nélkül lejátszódik. A katalizátorként alkalmazott (I) képletű rézkomplexet rézpor vagy valamely szervetlen vagy szerves rézsó, például rézszulfát vagy rézacetát és a hidrolízis folyamán képződő 3-metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid reakciójával a 3-metoxi-4-hidroxi-5-bróm-benzaldehid hidrolízise sorén állítjuk elő. A hidrolízis befejeződése után a rézkomplexet ismételten felhasználhatjuk egy következő hidrolízishez, tetszés szerinti alkalommal, csupán a fellépő veszteségek pótlására van szükség. Az (I) képletű rézkomplexei akár közvetlenül a hidrolízis után, akár a metilezést kővetően szűréssel elkülöníthetjük. A hidrolízissel kapott 3-metoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehidet az előállítási reakcióelegyében metilezzük, adott esetben az (I) képletű rézkomplex eltávolítása után. Azt tapasztaltuk, hogy a metilezési reakció nagy léptékben is rövid reakcióidővel és jó termeléssel lejátszódik, ha ^az alkalmazott heterogén rendszerben a felhasznált dimetilszulfátott legalább két részletben, előnyösen három vagy négy részletben adjuk a reakcióelegyhez. Aromás szénhidrogénként például benzolt, toluolt vagy xilolt, klórozott alifás szénhidrogénként például diklórmetánt, 1,2-diklóretánt, kloroformot vagy Bzéntetrakloridot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
