190106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aroil- 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol- 1-karbonsavak és származékaik előállítására
17 190106 18 mertek, lásd például Kemlngton’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. A beadásra szolgáló készítmény minden esetben olyan mennyiségű egy vagy több hatóanyagot tartalmaz, amely elegendő a tünetek enyhítésére a kezelt személynél. A fenti tünetek kezelésére előnyösen orális beadást alkalmazunk. A napi dózis függ a kezelni kívánt állapottól. A (II) általános képletű karbonsavból vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észtereiből és sóiból általában 0,02-20 mg napi dózist alkalmazunk 1 kg testsúlyra vonatkoztatva. A legtöbb esetben a kezelendő állapot befolyásolható 0,02-2 mg/kg napi dózissal. Például egy 70 kg testsúlyú betegnek a napi dózis 1,4— -1400 mg, előnyösen 3,5-140 mg Az orális beadásra alkalmas, gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus készítményt a szokásos vivóanyagok felhasználásával állítjuk elő. Ilyen vivőanyag például a gyógyászati minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szacharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, zselatin, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. E készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények stb. Előnyős készítmények a pilulák vagy tabletták, ahol a hatóanyag mellett hígítószer, például laktóz, szacharóz, dikalciumfoszfát stb.; szétesést elősegítő anyag, például keményítő vagy keményítószármazékok; kenőanyag, például magnéziumsztearát stb. és kötőanyag, például keményítő, akácmézga, polivinil-pirrolidon, zselatin, cellulóz, cellulózszármazékok stb. is jelen vannak. A gyógyászatilag elfogadható készítmények általában 1-90 súly% hatóanyagot és 99-10 súly% vivóanyagot tartalmaznak. Előnyösen a hatóanyag mennyisége 3,5-60 súly%, a fennmaradó részt pedig a vivóanyagok képezik. A hatóanyag parenterális beadása általában befecskendezéssel történik, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A befecskendezhető gyógyszerkészítmény lehet oldat, szuszpenzió, vagy olyan szilárd anyag, amelyből a befecskendezés előtt oldat vagy szuszpenzió készíthető. A befecskendezhető készítmény emulzió is lehet. Ezek elkészítéséhez alkalmas vivóanyag például a víz, fiziológiás BÓoldat, dextróz, glicerin, etanol stb. Kívánt esetben a befecskendezni kívánt gyógyszerkészítmény kisebb mennyiségű segédanyagot íb tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pufferanyagokat stb., így nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, triotanol-amin-oleátot stb. A parenterális beadás egy újabb módszere szerint olyan rendszert ültetnek be a szervezetbe, amelyből a hatóanyag lassan szabadul fel, illetve nyújtott hatású. Ilyen módon állandó értékű dózis biztosított. Lásd például a 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A (II) általános képletű karbonsavakat és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észtereiket és BÓikat kúppá is alakíthatjuk, vivóanyagként például polietilénglikolokat (PEG) használva, mint amilyen a PEG 1000 (96%) és a PEG 4000 (4%) elegye. A kúppal történő szisztémás beadáshoz a hagyományos kötőanyagok és a vivóanyagok közül megemlítjük a polialkalénglikolokat vagy a triglicerideket. A kúpkéBzítéshez használt keverékek 0,5-10%, előnyösen 1-2% hatóanyagot tartalmaznak. Az új vegyületekkel történő helyi kezeléshez krémeket, kenőcsöket, oldatokat, emulziókat stb. használhatunk, gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus vivóanyagok alkalmazásával. Az új vegyületekkel való helyi kezelésre alkalmas kenőcs például 15-45% mennyiségű, 16-24 szénatomos telített zsíralkoholt, például Bztearilalkoholt, behenilalkoholt stb., tartalmaz, továbbá 45-85 súly% glikolt, például propilénglikolt, polietilénglikolt, dipropilénglikolt és elegyeiket. A kenőcsben 0-15 súly% légyitószer, például polietilénglikol, 1,2,6-hexántriol, szorbil, glicerin stb.; 0-15 súly% összekapcsoló Bzer, például telített zsírsav, amely 16-24 szénatomot tartalmaz, így sztearinsav, palmitinsav, behémsav, zsírsavamid, így olajsavamid, palmitin savamid, sztearinsavamid, behénsavamid, vagy 16-24 Bzénatomos telített ZBÍrsav észtere, így szorbit-monoBztearát, polietilénglikol-monosztearát, továbbá más zsírsavak, így az olajsav és a palmitinsav polipropilénglikol- vagy megfelelő monoésztere; és 0-20 súly% mennyiségű behatolást elősegítő szer, például dimetilszulfoxid, dimetil-acetamid, dimetil-formamid stb. is jelen lehet. A helyi kezelésre használt gyógyászati készítményekben a (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus sójának koncentrációja függ az alkalmazott szer aktivitásától, a kezelni kívánt állapottól és személytől. A helyi kezelésekre általánban olyan gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyek 0,005-5 mg aktív vegyületet, előnyösen 0,1-1 mg-ot tartalmaznak. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. Az I—III. példa olyan vegyületek előállítását szemlélteti, amelyek az 5-aroil-6-alkiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsavnak az 1. reakcióút szerinti szintézisénél közbenső termékek. A IV-VI. példában olyan vegyületek előállítása szerepel, amelyek BZ 5-aroil-6-alkiltio-l ,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsav 2. reakcióút szerinti szintézisénél intermedierek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
