190106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aroil- 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol- 1-karbonsavak és származékaik előállítására
15 190106 16 sav észterét a megfelelő sóvá alakíthatjuk; vagy egy (II) általános képletű karbonsav sóját a megfelelő észterré alakíthatjuk; vagy egy (II) általános képletű karbonsav egyik sóját eltérő sóvá alakíthatjuk; vagy egy Rí helyén alkiltiocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy az Rí helyén ulkíl-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-c8oporlol tartalmazó (II) általános képletű vegyületlé oxidálunk. Az új (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észtereik éB sóik fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, lázcsillapító, érgörcsgátló, vérlemezke-aggregáció-gátló, fibrinolítikus és siinaizom-relaxáns hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók fel. Mivel a vegyületek jelentős gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, előnyösen, mint fájdalomcsillapító és/vagy gyulladásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagai kerülnek felhasználásra. A vegyületeket akár profilaxis, akár gyógyítás céljára alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tehát gyulladások és/vagy fájdalom kezelésére illetve megszüntetésére előnyösek. Ilyenek például az izom- és csontrendszer, az Ízületek és más szövetek gyulladásai. A vegyületek alkalmazása azonban nem korlátozódik a reuma, zúzódások, szakított sebek, izületi gyulladások, csonttörések, műtét utáni állapotok, a bakteriális eredetű fertőzésekkel összefüggő gyulladások és a köszvény kezelésére. Rgyes előnyös (II) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatása meghaladja a hasonló szerkezetű ismert vegyületek hatását. Egyes különösen előnyős vegyületek még kedvezőbb fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek, mint az ismert vegyületek, például az aszpirin. Azokban az esetekben, amikor a gyulladásos állapotnál fájdalomérzet és láz együttesen jelenik meg a gyulladással, az új (II) általános képletű vegyületek felhasználhatók mind a fájdalom és a láz csillapítására, mind podig a gyulladás befolyásolására. A vegyületek olyan fájdalom csillapítására íb alkalmasak, amely nincs feltétlenül gyulladással összefügésben. Ilyen például a migrén, az operáció utáni fájdalom Btb. A vegyületek gyulladásgátló hatását az alábbi, kis állatokon végzett szűrővizsgálatokkal igazoltuk: carrageeninnel kiváltott lábgyulladás gátlása patkányon: Winter és munkatársai módszere szerint fl’roc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)]; pamut granuloma teszt patkányon Meíer és munkatársai módszere szerint fExperientia, 6, 469 (I960)) és ennek módosításaival; az adjuváns artritisz vizsgálata Pearson módszerével IProc. Soc. Exp. Bioi. Med., 91, 95 (1956)1; és in vitro vizsgálatokat végeztünk olyan betegektől vett izületi hártyával, Bkik ízületi gyulladásban szenvedtek fDayer és munkatársai, J. Exp. Med., 145, 1399 (1977)]. A fájdalomcsillapító hatás meghatározására egereken végeztünk anti-writhing vizsgálatot HenderBhot és Forsaith módszerével IJ. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237 (1959)]. A vegyületek lázcsillapító hatását általában a korábban felsorolt módszerekkel mért gyulladásgátló hatás jelzi. A vérlemezkék aggregációját gátló hatást Born turbidimetriás módszerének alkalmazásával határozzuk meg [J. Physiol. (London), 162, 67 (1962)]. A simaizom-relaxáns hatást in vitro határozzuk meg Vickery módszerével (Prostaglandins Med., 2, 299 (1979) vagy 2, 225 (1979)]. A (II) általános képletű karbonsavat és a gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus észtereit és sóit a gyulladás, fájdalom vagy láz kezelésére vagy megelőzésére szokásosan alkalmazott módszerekkel adhatjuk be. Például a gyógyszerkészítmény beadása történhet orálisan, parenterálisan vagy helyileg, szilérd, félig szilárd vagy folyékony alakban, például mint tablets, kúp, pilula, kapszula, por oldat, szuszpenzió, emulzió, krém, lemosószer, aeroszol, kenőcs stb. A vegyületeket előnyösen dózisegységet tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, amelyek segítségével egyszerűen beadhatók pontos dózisok. A gyógyszerkészítmények a gyógyBzerkészítésnél szokásos vivőanyagok mellett valamely (II) általános képletű karbonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észtereit vagy sóit tartalmazzák. Emellett azonban a gyógyszerkészítményekben más gyógyhatású anyag, segédanyag, adjuvánB stb. is jelen lehet. Szilárd gyógyszerészítmények előállításához a szokásos, nem-toxikus, szilárd vivőanyag például a gyógyBzerkönyvi minőségű inannit, laktóz, keményítő, megnéziumsztearát, szacharin-nátriumsó, talkum, cellulóz, glukóz, szacharóz, magnéziumkarbonát Btb. A folyékony gyógyászati készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben a gyógyászati adjuvánsokat vivóanyagban oldjuk, diszpergéljuk stb. A vivőanyag például víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz, glicerin, etanol ^tb. lehet. Ilyen módon oldatot vagy szuszpenziót készítünk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pufferanyagokat stb., így nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-nátriumacetátot, trietanol-amin oleátot stb. A gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló módszerek a szakember számára is5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
