190106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aroil- 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol- 1-karbonsavak és származékaik előállítására
13 190106 14 Magától értetődik, hogy az egyes vegyületek elkülönítését bármilyen alkalmas elkülönítő vagy tisztító módszerrel végezhetjük, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiás, vékony-rétegkromatográfiás vagy vastag-rétegkromatográfiás módszerrel vagy ezeknek a módszereknek a kombinációjával. Az egyes módszereket közelebbről a példákban mutatjuk be. Nyilvánvalóan azoban más ezekkel egyenértékű elkülönítő és tisztító módszereket is alkalmazhatunk. A fentebb tárgyalt karbonsavak sóit is a szokásos módszerekkel különítjük el. Például eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyet szárazra pároljuk, s a sókat önmagában ismert módon továbbtisztítjuk. A (íl) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus sóit úgy állítjuk el, hogy a szabad karbonsavat megfelelő mennyiségű gyógyászatilag elfogadható bázissal kezeljük. Gyógyászatilag elfogadható bázisok például a kővetkezők: nátriumhidroxid, káliumhidroxid, lítiumhidroxid, ammóniumhidroxid, kalciumhidroxid, magnéziumhidroxid vas(II)hidroxid, cinkhidroxid, rézhidroxid, mangán(II)hidroxid, alumíniumhidroxid, vagy(III)hidroxid, mangán(III)hidroxid, izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2- -dimetilamino-etanol, 2-dietilamino-etanol, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, elilén-diamin, glukozamin, metil-glukamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin-gyanták stb. A reakciót végezhetjük vízben vagy víz és egy közömbös, vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében, 0 °C és 100 ®C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Közömbös, vízzel elegyedő szerves oldószerként például metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt, acetont, dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A (II) általános képleté vegyület és a bázis közötti mólarányt úgy választjuk meg, hogy biztosítsuk a szóban forgó só képzéséhez szükséges arányt. Ha például kalciumsókat vagy magnéziumsókat kívánunk előállítani, akkor a (II) általános képletű vegyületet legalább fél mólekvivalens mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható bázissal kezelhetjük, hogy semleges sót kapjunk. Ha a (II) általános képletű karbonsav alumíniumsójál állítjuk elő, a gyógyászatiig elfogadható bázist legalább egyharmad mólekvivalens mennyiségben használjuk, ha semleges sóhoz kívánunk jutni. A (II) általános képletű vegyület sószármazékait a megfelelő szabad karbonsavvá alakíthatjuk, ha a sókat valamely savval, előnyösen szervetlen savval, például sósavval, kénsavval stb. megsavanyítjuk 0 ®C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (II) általános képletű karbonsav gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észtereit úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szabad karbonsavat a kívánt észternek megfelelő alkohollal reagáltatjuk, például legfeljebb 4 szénatomos alkanollal. Az észterképzést valamely erős sav, például bórtrifluorid, sósav, kénsav, p-toluol-8zulfonsav stb. jelenlétében végezzük. Ha az észterezéshez használt alkohol folyadék halmazállapotú a reakció hőmérsékletén, akkor az alkohol lehet a reakcióhoz használt oldószer is. Adott esetben a reagáltalást olyan közömbös szerves oldószerben végezhetjük, amelyben oldódik a szabad karbonsav és az alkohol. Ilyen oldószerek például a szénhidrogének, így a hexán, izooktán, dekán, ciklohexán, benzol, toluol, xilol, a halogénezett szénhidrogének, így a diklórmetán, kloroform, diklóretán vagy az éterek, így a dietiléter, dibutiléter, dioxén, tetrahidrofurán stb. Abban az esetben, ha az alkohol szilárd halmazállapotú, a reagáltatást előnyösen egy nemvizes, folyékony, közömbös szerves oldószerben végezzük, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen sósav jelenlétében 15-35 °C-on. A terméket önmagában ismert módon különítjük el, például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő közömbös szerves oldószerrel, például dietil-éterrel, benzollal, diklór metánnal stb. extraháljuk, a szerves extraktumokal egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Előnyösek azok a karbonsavészterek, amelyeknek előállításához a következő alkoholokat használjuk fel: metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, izopropiilkohol, butilalkohol, 2-butilalkohol. Az alkilésztereket átészterezéssel is előállíthatjuk, önmagukban ismert módszerekkel. Az átészterező módszereknél előnyös, ha kisebb szénatomszámú észterből nagyobb szénatomszámú észtert készítünk. Abban az esetben azonban, ha a kisebb szénalomszámú alkoholt jelentős feleslegben vesszük, a magasabb szénatomszámú észter is átészterezhető kisebb szénalomszámúvá. Összefoglalva, a (II) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus észtereiket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű nitrilt a megfelelő szabad karbonsavvá hidrolizálunk, egy (II) általános képletű karbonsavat kívánt esetben a megfelelő észterré észlerezünk, vagy egy (II) általános képletű karbonsavat a megfelelő sóvá alakítunk; vagy egy (II) általános képletű karbonsav észterét vagy sóját szabad karbonsavvá hidrolizáljuk; egy (II) általános képletű karbonsav észterét egy másik észterré alakihatjuk átészterezéssel; vagy egy (II) általános képletű karbon5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 8
