190106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aroil- 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol- 1-karbonsavak és származékaik előállítására
7 190106 8-bróm-benzoil)-6-(metil-8Zulfinil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-l-karbonsav. A (II) általános kápletű karbonsavak egy másik előnyős alcsoportját azok a vegyületek alkotják, ahol a (II) általános kápletben Rí jelentése metil-szulfonil-csoport, Rj jelentése brómatom. Ilyen vogyület például az 5-(4- -bróm-benzoil)-6-(metil-szulfonil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo( l,2-a)pirrol-l-kar bonsav. Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelntése metiltiocsoport, Ra jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxicsoport, brómatom, metilcsoport, vinilcsoport, etilcsoport, etoxicsopnrt, izopropoxicsoport, metiltiocsoport l.rifluor-melil-esoport, ciklohexilcsoporl, n-propilcsoport vagy ciklopropilcsoport. Ilyenek például az alábbi vegyületek: 5-benzoil-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pírról-1-kar bonsav; 5-(4-fluor-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-l-kar bonsav; 5-(4-klór-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihid ro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsav; 5-(4-metoxi-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pírról-1-kar bonsav; 5-{4-bróm-benzoil)-6-meliltio-l,2-dihidro-3H--pirrolo( 1,2-a) pirrol-l-kar bonsav; 5-(4-metil-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pírról-1-karbonsav; 5-(4-vinil-benzoil)-6-metiltio-l,2-díhidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbon8av; 5-(4-etil-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihid ro-3H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-1-karbonsav; 5-(4-etoxi-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihid ro-3H-pirrolo{ 1,2-a) pirrol-1-karbonsav; 5-(4-izopropoxi-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-1-kar bonsav; 5-(4-metiltio-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pír rol-l-karbonsav; 5-(4-trifluorraetil-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-1-karbonsav; 5-(4-ciklohexil-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3 H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-1-kar bonsav; 5-[4-(n-propil)-benzoil]-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-1-kar bonsav és 5-(4-cikIopropil-benzoil)-6-metiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo( 1,2-a) pirrol-1-kar bonsav. Az alkiltio-vegyületeket a kővetkezőképpen állítjuk elő. Az A. roakcióvázlat szemlélteti azoknak a (Via) általános képletű vegyületeknek az előállítását, ahol Rí jelentése alkiltiocsoport, Rí jelentése a fenti, Ra jelentése kisszénalomszámú alkilcsoport és Ar jelentése adott esetben helyettesített benzoil-csoport. E vegyületek szintézise az 1. reakcióul vagy a 2. reakcióul szerint történhet. Mindkét reakcióul esetén azonos módon állítjuk elő a (X) általános képletű kiindulási vegyületet, ahol Ha jelentése a fenti. Az (X) általános képletű vegyület előállítására a (VIII) képletű vegyületet egy dialkil-szulfiddal kondenzáljuk, egy N-klór-imid jelenlétében és az így kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol Ra jelentése a fenti, hőkezeléssel alakítjuk a (X) általános képletű vegyületté. A (VIII) képletű vegyületet például N-klór-szukcinimid és dimetil-szulfid adduktjával reagállatjuk. Ezt úgy végezzük, hogy N-klór-szukcinimid és diklórmetán elegyét nitrogén-atmoszférában -5 és -15 °C közötti, előnyösen -10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és 5-30 perc alatt, előnyösen 10 perc alatt összekeverjük dialkil-szulfid vízmentes diklórmetánnal készült oldatával. A reakcióelegyet további 5-30 percig, előnyösen körülbelül 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet -35 és -65 “C közötti értékre, előnyösen -55 °C-ra csökkentjük, és állandó keverés közben, 5-20 perc alatt, előnyösen mintegy 10 perc alatt hozzáadjuk l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonitril vízmentes diklórmetánnal készüli oldatát. A hűtést ekkor megszüntetjük, és amikor az elegy környezeti hőmérsékletre felmelegszik, az oldószert vákuumban lepároljuk. A (VIII) képletű vegyület előállítását a 4 140 698 8z. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismerteti. A képződött (IX) általános képletű bzuI- fóniumsót szerves oldószerben, előnyösen toluolban szuszpendáljuk, és 2-10 percig, előnyösen 5 percig forraljuk visszufolyató hűtő alatt nitrogén-atmoszférában. Ezután az oldószert dekantáljuk, toluolt adunk hozzá, és az elegyet 10-30 percig, előnyösen mintegy 20 percig forraljuk visszafolyaló hűtő alatt. A loluolos oldatokat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel, előnyösen dietiléterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagéllel töltött rövid oszlopon vezetjük át, az eluciót diklórmetánnal végezve. A diklórmetános oldat bepárlásával nyert olaj eléggé tiszta ahhoz, hogy felhasználhassuk a kővetkező reakciólépéshez, kívánt esetben azonban további tisztításnak vethetjük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel oldószerként előnyösen hexánt és elilacelálot használva. Ekkor az oldószer lepárlása után a (X) általános képletű vegyület kristályos alakban kiválik az éter és más szerves oldószer elegyéból, például dieliléter és hexán elegyéből. Az A. reakcióvázlaton feltüntetett 1. reakcióét Az 1. reakcióéinak megfelelően a (Via) általános képletű vegyületekel a (X) általános képletű nilril hidrolízisével, a képződő (XI) általános képletű karbonsav, ahol Ra jelentése a fenti, észterezésével, a keletkező (XII) általános képletű észter, ahol R3 jelentése a fenti, savval kiváltott átrendezésével, és u kapott (XIII) általános képletű vegyülni, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
