190106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-aroil- 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol- 1-karbonsavak és származékaik előállítására
9 190106 10 Ra jelentése a fenti, aromás karbonsavkloriddal történő acilezésével állíthatjuk elő. A (X) általános képletű karbonsav-nitril-oldatát erős bázis vizes oldatával, például 85X-os vizes káliumhidroxid-otdattal reagáltál juk. A képződő oldatot 6-10 órán át, előnyösen körülbelül 8 órán ót forraljuk visz- Bzafolyaló hűtő alatt. Az alkoholt lepároljuk, a vizes maradékot pedig éterrel extrahóljuk. A vizes fázist pH = 3 körüli értékig savanyítjuk erős savval, például 10%-os vizes sósav-oldattal, majd a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az extraklumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó (XI) általános képletű karbonsavat éterben oldjuk, és egy mól feleslegben vett diazometán éteres oldatát adjuk hozzá. A reakció lejátszódása után az oldószert lepároljuk, és olajos anyag alakjában kapjuk a (XII) általános képletű észtert. A (XIII) általános képletű 6-alkiltio-l,2- -dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsav-metilésztert úgy állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű észter diklórmetános oldatát egy savval, előnyösen trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 0,25-2 órán át, előnyösen 0,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes nótriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, és semleges alumíniumoxiddal töltött rövid oszlopon vezetjük át. Ilyen módon olajként kapjuk a (XIII) általános képletű vegyületet. A (XIII) általános képletű vegyület acilezésével jutunk a (XIV) általános képletű 5- -aroil-6-raetiltio-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsav-metilészterhez, ahol Ar és Rí jelentése a fenti. Az acilezést egy megfelelő aromás karbonsav reakcióképes származékával, például egy aromás karbonsavkloriddal végezzük, amint azt a példákban ismertetjük. Az acilezőszert hozzáadjuk a (XIII) általános képletű vegyület vízmentes, szerves szénhidrogénnel, például toluollal készített oldalához, majd a reakcióelegyet a reakció lejátszódásához szükséges hőmérsékleten és reakcióidéig hevítjük közömbös atmoszférában, például nitrogén- vagy argon-atmoszférában. Az acilezést általában a reakcióelegy forráspontján végezzük 3-8 órán át, az alkalmazott vegyülettől függően. Az oldószert lepároljuk, a maradékot pedig önmagában ismert módon tisztítjuk, például semleges alumíniumoxidon végzett oszlopkromatográfiás módszerrel. A kapott (XIV) általános képletű észtert szerves oldószerrel, előnyösen hexán és etilacetát elegyével eluáljuk. A kapott (XIV) általános képletű észtert hidrolízissel alakítjuk a (Via) általános képletű vegyületté. A (XIV) általános képletű metilészter alkoholos, például metanolos oldatához egy bázis vizes oldatát, például nátriumhidroxid vizes oldatát adjuk, az oldatot 0,5-18 órán át keverjük 10-30 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten. Az alkoholt lepároljuk, a vizes maradékot szerves oldószerrel, például éterrel oxtraháljuk. A vizes lúgos fázist megBavanyitjuk, például 10%-os vizes sósav-oldattal, a terméket pedig szerves oldószerrel, például etilacetáttal extrahóljuk. A (Via) általános képletű terméket önmagában ismert módon kristályosítjuk. A fenti eljárást részletesebben a példák ismertetik. 5-Szubsztituált-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2- -a)pirrol-l-karbon8av előállítására szolgáló eljárást a 4 347 186 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyal. Az A. reakcióvázlaton feltüntetett 2, reakcióét A 2. reakcióét alternatív eljárást képvisel a (Via) általános képletű karbonsavnak nitrilen keresztül történő előállításához. Eszerint a (Via) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületet oxidáljuk, a képződő (XV) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, savas kezeléssel átrendezzük, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, redukáljuk, a (XVII) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, aromás karbonBav-kloriddal acilezzük, majd a (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol Ar és Ra jelentése a fenti, hidrolizáljuk. A (X) általános képletű vegyület alkoholos, például metanolos oldatát 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és állandó keverés közben 10-40 perc, előnyösen 20 perc hozzáadjuk egy oxidálószer, például nátriumper jódét vizes oldatát. A hűtést ezután abbahagyjuk, és a reakcióelegyet 2-5 órán ót, előnyösen mintegy 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott (XV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon különítjük el. A (XV) általános képletű 5-(alkil-szulfinil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo(l,2-a)pirrol-l-karbonsav-nitrilt úgy alakítjuk át a megfelelő (XVI) általános képletű 6-(alkil-szulfinil)-vegyületté, hogy egy savval, például trifluor-ecetsavval reagáltatjuk megfelelő halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban 0,5-3 órán át, 10-50 °C-on, előnyösen 2 órán ót, környezeti hőmérsékleten. Az oldatot 200- -300 ml szerves oldószerrel, előnyösen 250 ml benzollal hígítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött rövid oszlopra visszük, és a (XVI) általános képletű szulfoxidot etilacetétlal és trietil-aminnal eluáljuk. A (XVII) általános képletű 6-alkiltio-karbonsav-nitril előállítását Oláh és munkatársai redukciós módszerével végezzük [Synthesis, 137 (1978)]. 0,5-3 ekvimolóris, előnyösen 1,15 ekviniolóris mennyiségű trifenil-foszfin vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
