190105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-metilén-ergolin származékok és savaddíciós sóik előállítására
15 190105 16 2-ace til-5,5-dime til-ciklohexa-l,3-dionból (2- -acelil-diraedonból) kiindulva a 10. példa szerint járunk el. A kromatografálás során az eluáláat kloroform-víz-raetanol 100 : 0,1 : 3 arányú elegyével végezzük. 2,4 g fehér kristályos terméket kapunk. Termelés: 58%. Etanolból kristályosítva op.: 200 “C. [«Id20 - +84,5°, (c - 0,2, etanolban). 18. példa 8-béta-(3(7),6(4),6(4)-Trimetil-4(6)-hidroxi-imino-ciklohexano[4,5(3,4)]pirazol-(l)-il-metüén)-6-metil-ergol-9-ón 4,14 g (0,01 mól) 8-béta-{3(7),6(4),6(4)-trimetil-4(6)-oxo-ciklohexano[4,5(3,4)]pirazol-( l)-il-metilén)-6-metil-ergol-9-ént (17. példa) melegítés közben feloldunk 250 ml etanolban, 5,15 g (0,10 mól) hidroxilamin-hidrokloridot, majd 13,9 ml (0,10 mól) trietilamint adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt 30 órán át forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiával követjük. A futtató elegy összetétele: kloroform-metanol-viz = 100 : 22 : 1,7, az előhívó van Urk reagens. Miután az oldatban kiindulási anyag már nem mutatható ki, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 80 ml vizet adunk, ammónium-hidroxiddal pH = 9-ig lúg08Ítjuk, majd addig kivonatoljuk kloroform-izopropanol 3 : 1 arányú elegyével, amíg a szerves fázis egy cseppje már nem ad pozitív van Urk reakciót. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlatmaradékot forró etanolban oldjuk, csontszénnel derítjük, körülbelül harmadára töményítve kristályosodni hagyjuk. Szűrés és szárítás után a termék súlya 3,87 g (90%). Op.: 230 "C felett szenesedik. 19. példa 8- béta-(3,5-Dimetil-4-( l-hid roxí-imino--etil)-pirazol-(l)-il-metilén]-6-metil-ergol-9-én 3,75 g (0,01 mól) 8-béta-[3,5-dimetil-4-(l-oxo-etil)-pirazol-(l)-il-metilén]-6-metil-ergol-9-énból (13. példa), 3,48 g (0,05 mól) hidroxilamin-hidrokloridból és 7 ml (0,0 mól) tríetil-aminból kiindulva a 12. példa szerint járunk el. 3,72 g termékhez jutunk. Termelés: 90%. Op.: 260 °C felett (96%-os etanolból kristályosítva). [oc]dm = +37,9”, (c = 0,2, 96% etanolban). 20. példa 8-béla-[3,5-Dimetil-4-(l-hidroxi-etil)-pirazol-( 1 )-il-metilén)-6-metil-ergol-9-én 3,75 g (0,01 mól) 8-béla-[3,5-dimetil-4-(l-oxo-etil)-pirazol-(l)-il-metilén]-6-metil-ergol-9-énból (13. példa) és 0,5 g (0,013 mól) litium-aluminium-hidridból kiindulva a 11. példa szerint járunk el. 2,71 g termékhez jutunk. Termelés: 72%. Op.: 214-4 ®C (etanolból ismételten átkristályosdva). [oc]dj# = +40,1*, (c - 0,2, kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű - ahol x..,y jelentése -CH=C- vagy-CHa-CH-csoport, t R jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 ezénatomos alkil-, etoxikarbonilvagy piridil-csoport, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, 2-4 8zénatomoB-oxo-alkiî-, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-4 szónatomos hidroxi-imino-al k il-c sopor l, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy piridil-csoport, továbbá Ra és Ra együttesen II általános képletű csoportot is jelenthet - ahol Z jelentése metilén-, karbonil-, hidroxi-metilón- vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, Ra jelentése hidrogénatom vagy 1- -2 db 1-4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 - új pirazol-(l)-il-metilén-ergolin-származékok és gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy aj olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol x...y jelentése -CHrC- vagy -CHa-CH-csoport, I I R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoporl, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, etoxikarbonil- vagy piridil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, 2-4 szónatomos oxo-alkil, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-4 szénatomos hidroxi-imino-alkil-CBoport, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy piridil-csoport -valamely III általános képletű - ahol x...y és R jelentése a fenti - hidrazinvegyületet valamely IV általános képletű - ahol Qi és Qa jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szónatomos alkil-, etoxi-, eloxikarbonil- vagy piridil-csoport és Qa jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil— vagy 2-4 szénatomos oxo-alkil-csoport-béla-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
