190105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-metilén-ergolin származékok és savaddíciós sóik előállítására
3 190105 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű ahol x...y jelentése -CH=C- vagy -CHi-CH-csoport, ' I R jelentése hidrogénalom vagy metilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 Bzénatomos alkil-, etoxi-karbonil- vagy piridil-csoport, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, 2-4 azénatomos oxo-alkil-, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-4 szénatomos hidroxi-imino-alkil-csoport. Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy piridil-csoport, továbbá Rí és Ra együtt II általános képletű csoportot is jelenthet - ahol Z jelentése metilén-, karbonil-, hidroxi-melilén- vagy hidroxi-imino-metilén-csoport, R« jelentése hidrogénatom vagy 1- -2 db 1-4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 - új pirazol-(l)-il-raelilén-ergolin-8zármazékok és gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóik előállítására. Az ergolinvázas vegyületek méhizomzatra gyakorolt hatása régen ismert. Közülük kerülnek ki a leghatékonyabb uterotonikus hatású, a gyógyászatban széles körben használt méhösszehúzó vegyületek (metilergometrin, ergometrin, ergotamin). Ugyanezen vegyületcsaládon belül ugyanakkor fellelhetők ellentétes hatású, uterus relaxána vegyületek is (bromokriptin, dihidroergotamin, hidergin). A fentiekből megállapítható, hogy maga az ergolinváz különleges tropizmussal (affinitással) rendelkezik a méhizomzattal szemben. Ezt a jelenséget hasznosítva célul tűztük ki olyan új ergolinvázas vegyületek előállítását, amelyek az élettanilag legaktívabb endogén méhösszehúzó vegyület, a prosztaglandin F)ijra receptor hatásait kompetitiv módon gátolni képesek. Ilyen vegyületek még nem ismertek, bár nagy gyógyászati jelentőségük lehel elsősorban azokban a szülészeti-nőgyógyászati és újszülöttkori megbetegedésekben (dysmenorrhea, anovulatio, terhességi toxikózis, habituális abortus, koraszülés, ductus Botalli zárása slb.), amelyekben az igen aktív endogén uterotonikum kóros túl— produkciója áll fenn. A PGFa»if» patofiziológiai hatásánál fogva ezek a vegyületek más megbetegedésekben is kedvező terápiás hatásúak lehetnek (asthma bronchiale, gasztrointesztinális molilitáei zavarok, reumás megbetegedések, anaphylaxis stb.). Ergolinvázas pirazol-vegyületről először A. Hofmann tesz említést a 392 531 sz. svájci szabadalmi leírásban, de az általa leírt (pirazol-karbonil)-ergolin vegyület savra érzékeny, s csupán a lizergsav-hidrazid lizergsavvé való átalakításának izolálható közbenső terméke. A 3 184 234 sz. amerikai szabadalmi leírás szerzői pirazol-karboxamido-ergolin vegyületekről számolnak be. Ezek a vegyületek ulcuBellenes hatásúak. A találmány tárgyát képező, az előbbiektől biológiai és kémiai sajátságaikban lényegesen eltérő pirazol-(l)-il-metilén-ergolin vegyületek az irodalomban eddig nem ismeretesek. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I általános képletű - ahol x...y jelentése -CH=C- vagy -CHa-CH-csoport, I * R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szónatomoB alkil-, etoxikarbonil- vagy piridil-csoport, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, 2-4 szénatomos oxo-alkil-, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-4 szénatomos hídroxi-imino-alkil-csoport, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy piridil-csoport, továbbá Ra és Ra együttesen II általános képletű csoportot is jelenthet - ahol Z jelentése metilén-, karbonil-, hidroxi-metilén- vagy hidroxi-imino-metilén-c söpört, R« jelentése hidrogénalom vagy 1- -2 db 1-4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 - új pirazol-(l)-il-metilén-ergolin-származékok és gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóik előállítására, amely abban áll, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol x...y jelentése -CH=C- vagy -CHa-CH-c söpört, * I R jelentése hidrogénatom vagy metil-CBoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, etoxikarbonil- vagy piridil-c8oport, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, 2-4 szénatomos oxo-alkil-, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-4 szénatomos hidroxi-imino-alkil-csoport, Ra jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy piridil-csoport -valamely III általános képletű - ahol x...y és R jelentése a fenti - hidrazinvegyületet valamely IV általános képletű - ahol Qi és Qa jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 Bzénatomos alkil-, etoxi-, etoxikarbonil- vagy piridil-csoport és Qa jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allilvagy 2-4 szénatomos oxo-alkil-csoport - béta-díketonnal reagáltatunk, majd kívánt eset5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
