190105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-metilén-ergolin származékok és savaddíciós sóik előállítására
5 190105 6 ben az így kapott olyan 1 általános képletül vegyületet - ahol x...y, R, Rí és Rj jelentése a fenti, Rí jelentése pedig 2-4 szénatomos oxo-alkil-csoport - önmagában ismert módon redukáljuk vagy ismert módon oximmá alakítjuk; vagy b) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol x...y jelentése -CH=C- vagy -CHa-CH-c8oport, ' 1 R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy piridil-csoport, Rí és Ra együttesen II általános képletű csoportot jelent - ahol Z jelentése metilén-, karbonil-, hidroxi-metilén- vagy hidroxi-iraino-metilén-csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1- -2 db 1-4 Bzénatomos alkilcsoport és n jelentése 1 vagy 2 - valamely III általános képletű - ahol x...y és R jelentése a fenti - hidrazinvegyületet valamely V általános képletű - ahol Ri R« és n jelentése a fenti, Z’ pedig metilén- vagy karbonil-csoportot jelent - cikloalkanonnal reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott olyan I általános képletű vegyületet - ahol x...y, R, Rí, Rí és Rj, íU és n jelentése a fenti, Z pedig karbonil-csoportot jelent - önmagában ismert módon redukáljuk vagy íbmert módon oximmá alakítjuk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárások bármelyikével kapott 1 általános képletű bázist gyógyászatilag felhasználható savval savaddíciós sóvá alakítjuk. Aszimmetrikus béta-diketonok alkalmazása Borán izomer vegyületek elegye képződhet, amely oszlopkromatográfiával Összetevőire szétválasztható. Azoknál a vegyületeknél, ahol nem tisztázott, hogy az ergolin-metilén-csoport a pirazol-gyűrű melyik nitrogénatomjához kapcsolódik, a szokásos gyakorlatnak megfelelően az alternatív szerkezetet zárójelben lett számokkal adjuk meg. A találmány szerinti a) és b) eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a III általános képletű vegyületet rövidszénláncú alkoholban - célszerűen etanol ban -, tetrahidrofuránban és/vagy acetonitrilben oldjuk, szobahőmérsékleten hozzáadjuk a IV vagy V általános képletű vegyületet, majd az elegy szervetlen vagy Bzerves savval - célszerűen sósavval - pH = 3-4-ig savanyítjuk, majd 1 órán át keverjük. A találmány szerinti a) és b) eljárás egy másik előnyös kiviteli módja abban áll, hogy a III és a IV vagy V általános képletű vegyületeket rövidBzénláncú alkoholban - célszerűen metanolban - oldjuk, bór-trifluridot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az a) és b) eljárás egy további foganatosító si módja szerint triketonok reagáltatása esetén úgy járunk el, hogy a III és a IV vagy V általános képletű vegyületeket célszerűen forrásban lévő 50%-os vizes etanolhoz adagoljuk, 3-5 perc múlva a reakcióelegyet erős ásványi savval - előnyösen sósavval - megsavanyítjuk, majd 13-15 perc további forralás után jégre öntjük. A reakció befejeződése után a terméket elkülönítjük, ha szükséges oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és kívánt esetben savaddlciÓ8 sóvá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek redukcióját ismert módon, célszerűen vízmentes tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidrid feleslegével a reakcióelegy forráspontján végezzük. Az I általános képletű vegyületek oximmá alakítását ismert módon, előnyösen 96%-os etanolban ötszörös mennyiségű vizes hidroxil-amin-oldattal végezzük úgy, hogy a reakcióelegyet több órán keresztül forraljuk. A III általános képletű kiindulási hidrazinvegyületeket a 178 396 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A IV általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert módszerekkel előállithatók [Archiv der Pharmazie 295 (8), 627-39 (1962)]. Az V általános képletű kiindulási anyagok szintén részben ismertek az irodalomból vagy ismert módszerekkel előállithatók [Acta Chem. Scand. 17, 1801 (1963)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes biológiai hatással, nevezetesen prosztaglandin Fa»ir» receptor antagonists hatással rendelkeznek. In vitro izolált patkány uteruson (I. táblázat) és in situ uterán-narkózisban lévő nyulakon (II. táblázat) felfüggesztik a prosztaglandin Fiaira méhösszehúzó hatását. A vegyületek kompetitiv antagonists hatása szelektíven és tartósan érvényesül, más uterus-kontraktilis endogén anyagok, pl. oxitocin, hatását csak kevéssé befolyásolják. A vegyületek antiprosztaglandin hatáson kívül más farmakológiai hatással is rendelkeznek, így antiszerotonin, hipotenzlv és prolaktin-szintet csökkentő, továbbá dopamin receptor agonista hatásuk is számottevő. A vegyületek kedvező gyógyászati hatása mellett toxicitésuk ugyanakkor csekély (III. táblázat). Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy vagy több I általános képletű vegyületet, kívánt esetben egyéb, hasonló hatású vegyülettel, például oxitocinnal, terbutalinnal (l,3-dihidroxi-fenil-2-allil-amino-etánszulfonát) és hordozó anyagokkal együtt összekeverünk és a gyógyszerkészítésben szokásos módon tabletta, kapszula, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
