190090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-(2-metoxi-etil)-fenol előálllítására
2 190090 3 Találmán y unk p- ( 2- me toxi-etil)- f e nol előállítására vonatkozik. A p-(2-metoxi-etil)-fenol fontos gyógyszeripari közbenső termék, mely például a Metaprolol-tartarát (Betaloc*1) nevű béta-receptor-blokkoló hatású gyógyszer {di—(±)— 1— -(izopropil-amino)-3-[p-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2-propanol-L-(+)-tartarát} előállításánál alkalmazható (1,308.106 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). A p-(2-metoxi-etil)-fenol az irodalom szerint oly módon állítható elő, hogy p-hidroxi-fenil-ecetsavat éteres közegben lltium-alumínium-hidriddel 48 órán át forralnak, a kb. 43%-os kitermeléssel kapott 2-p hidroxi-fenil-etanoll vizes brómhidrogén-savval forralják és a keletkező 2-{p-hidroxi-fenil)-etil-bromidot nátrium-metiláttal metanolos oldatban reagáltatják [J. Am. Chem. Soc 79, 756- -757 (1957); J. Am. Chem. Soc. 85, 567-578 (1963)]. Az irodalmi helyek szerint azonban a 2-(p-hidroxi-fenil)-etil-bromid és nátriummetilát metanolos közegben történő reakciója során melléktermékek képződnek és ez a nemkívánatos folyamat csak úgy szorítható vissza, ha nagyon hig oldatban nagy nátrium-metilát felesleget alkalmaznak. így a mellékreakciók (pl. a fenolos hidroxilcsoport nátrium-fenoláttá alakul és a 2-(p-hidroxi-fenil)-etil-bromid reagens brómatomjával polimer termékek keletkezése közben reakcióba lép) 3-30-szoros nátrium-metilát-fölösleg alkalmazásával küszöbölhetók ki. Az idézett szakcikkek szerint 1 mól 2-(p-hidroxi-fenil)-etil-bromidra vonatkoztatva 3 mól nátrium-metilátot alkalmazva 57X-os, mig 30 mól nátrium-metilátot felhasználva 82%-os p-(2-metoxi-etil)-fenol kitermelés érhető el. Ez az eljárás a rendkívül magas anyagköltség, a hatalmas nátrium-metilát-felesleg és a nehézkes kivitelezhetőség miatt üzemi méretekben történő megvalósításra nem alkalmas. Találmányunk célkitűzése ipari méretekben is egyszerűen, kedvezően és jó kitermeléssel megvalósítható eljárás kidolgozása p- ( 2-metoxi-etil)-fenol előállítására. Találmányunk tárgya eljárás p-(2-metoxi-etil)-fenol előállítására, oly módon, hogy ai) 4-nitro-(metil-béta-fenil-etil-éter)-t redukálunk, majd a kapott 4-amino-(metil-béta-fenil-etil-éter)-t diazotáljuk és elfőzzük; vagy aï) 4-nitro-8ztirol metanolos oldatát katalitikus mennyiségű alkálifém-metilát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében melegítjük, a keletkező 4-nitro-(metil-béta-fenil-etil-éter)-t redukáljuk, majd a kapott 4-amino- ( metil-béta-fenil-etil-éter )-t diazotáljuk és elfőzzük; vagy aj) 4-nitro-béta-fenil-etil-bromidot metanolos oldatban 1,1-2 mól alkálifém-metilát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében melegítünk, a keletkező 4-nitro-(metil-béta-fenil-etil-éter)-t redukáljuk, majd a kapott 4-amino- (metil-béta-fenil-etil-éter)-t diazotáljuk és elfőzzük; vagy H4) 2-fenil-etil-acetátot nitrálósavval nitrátunk, a keletkező nitro-béta-fenil-acetát izomer-keveréket hidrogén-bromid savval forraljuk, a keletkező nitro-fenil-etil-bromid izomer keverékből a 4- -nitro-béta-fenil-etil-bromidot kis szénatomszámú alkanolból történő kristályosítással szelektíven elválasztjuk, a kapott 4-nitro-fenil-etil-bromidot metanolos oldatban 1,1-2 mól alkálifém-metilát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében melegítjük, a keletkező 4-nitro-(metil-béta-fenil-etil-éter)-t redukáljuk, majd a kapott 4-amino-(metil-béta-fenil-etil-éter)-t diazotáljuk és elfőzzük. A 4-nitro-(metil-béta-fenil-etil-éter) redukcióját előnyösen Raney-nikkel vagy palládium-katalizátor jelenlétében végezhetjük el. A palládium-katalizátort megfelelő hordozóra pl. csontszénre is felvihetjük. A hidrogénezést szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, 1-10 atm. nyomáson végezhetjük el; előnyösen 5 atm. nyomáson dolgozhatunk. A hidrogénezést inert szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt) alkalmazhatunk. A kapott 4-amino-(metil- béta-fenil-etil-éter) diazotálásét előnyösen kénsavas közegben, hűtés közben végezhetjük el. A 4- -amino- (metil-béta-fenil-etil-éter) kénsavas elegyét hűtés közben vizes nátrium-nitrit-oldattal elegyítjük és a diazotálást 0-3 °C-os hőmérsékleten végezzük el. A fölöslegben alkalmazott nátrium-nitritet ismert módon (pl. karbamid hozzáadáséval) megbontjuk. A keletkező diazónium-só elfózését előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a diazónium-só oldatát melegítés közben, előnyösen 80-85 °C-os hőmérsékleten hig kénsavhoz adjuk. Az elfőzés alatt a hőmérsékletet a fenti értéken tartjuk. Kiváló kitermeléssel nagy tisztaságú p-(2-metoxi-etil)-fenolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 4- -nitro-(metil-béta-fenil-etil-éter) az irodalom szerint oly módon állítható elő, hogy metil-béta-fenil-roetil-étert -30 °C--on nitrálnak, majd a kapott nitro-metil-béta-fenil-éter izomer-keverékből a kristályos p-izomert az olajos o-izomertől 0 °C-on történő szűréssel elválasztják (2,760.976 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a -30 °C-on végzett nitrálás csak költséges, speciális berendezésben valósítható meg és az izomerek szétválasztása nem szelektív, ami egyrészről veszteségeket okoz, másrészről a további lépésekben szennyezett és tisztítandó termék keletkezését eredményezi. Azt találtuk, hogy a 4-nitro-(metil-béta-fenil-éter) igen jó tisztaságban és jó kitermeléssel állítható elő oly módon, hogy 4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
