190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
12 190083 13 X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport (leaving group), köztitermékeket. Habár - amint ezt a fentiekben említettük - az irodalomban leírtak olyan karbapenem-származékokat, amelyek a 2-es helyzetben (h) általános képletül helyettesitöket tartalmaznak, ahol a (h) általános képletben A jelentése alkiléncsoport, és Hét jelentése heteroaromás csoport, a bejelentők tudomása szerint nem írtak le olyan karbapenem-származékokat, ahol Hét jelentése (b) általános képletű csoport volna, ahol b jelentése valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely az alkiléncsoporthoz vagy cikloalkiléncsoporthoz a kvaterner nitrogénatomon keresztül kapcsolódik. Amint ezt a fentiekben ugyancsak említettük, leírtak olyan karbapenem-származékot, ahol a 2-es helyzetű helyettesítő (i) képletű csoport. Annak ellenére, hogy az irodalom igen nagyszámú karbapenem-származékot írt le, továbbra is szükség van új karbapenem-származékokra, ugyanis előnyösebbek volnának az ismert származékoknál szélesebb hatásspektrumú, nagyobb aktivitású, stabilabb és/vagy kevesebb toxikus mellékhatást mutató ilyen származékok. A jelen találmány tárgya eljárás olyan új (I) általános képletű karbapenem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos hidroxil-alkil-csoport, A jelentése ciklohexiléncsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesitett 2-6 szénatomos alkiléncsoport; R2 jelentése anionos töltés, nitro-fenil-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése anionos töltéstől eltérő, akkor a molekulában egy ellenion, előnyösen klorid-, tozilát-, mezilát- vagy difenil-foszfát ion is jelen van; és a (b) képletű csoport adott esetben egy vagy két 1-4 Bzénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített piridiniumcsoport, (1-4 szénatomos)-alkil-N-( 1-4 6zénatomos)-alkil-imidazolium-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek erős baktériumellenes hatást mutatnak, vagy pedig köztitermékekként használhatók ilyen szerek előállítására. A fenti (I) általános képletű új vegyületek tartalmazzák az (la) képlettel jellemezhető karbapenem-vázat, és Így e vegyületeket l-karba-2-penem-3-karbonsav-származékoknak nevezhetjük. Ezt az alapvázat számozhatjuk más, az (lb) képleten bemutatott módon is, és ennek alapján az ilyen vegyületeket nevezhetjük 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-karbonsav-származékoknak. Habár a jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak mindazok a vegyületek, amelyekben az 5-ös és 6-os helyzetben levő protonok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak, mind pedig azok, amelyekben e protonok transz-helyzetet foglalnak el, a találmány szerinti előnyös vegyületek 5-ös és 6-os helyzetű szénatomjának konfigurációja a tienamicin konfigurációjához hasonlóan 5R, 6S (transz). A fentiekben említett, gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek nem-toxikus, savaddiciós sók, például ásványi savval, mint például sósavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, foszforsavval, kénsavval és más hasonlókkal; továbbá szerves savakkal, mint például maleinsavval ecetsavval, citromsavval borostyánkösavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval és almasavval képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit az (ír) általános képlettel, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, és valamely savból leszármaztatható anion, jellemezhetjük. Az X"^ aniont megválaszthatjuk úgy, hogy gyógyászati kezelésre alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sót kapjunk, de az (I) általános képletű köztitermékek esetében X5 lehet valamely toxikus anion is. Ez utóbbi esetben ezt az aniont eltávolíthatjuk, és helyettesíthetjük valamely gyógyászatilag elfogadható anionnal, és igy gyógyászati felhasználásra alkalmas végterméket kapunk. Ha az R1 csoportban vagy a (b) általános képletű csoportban savas vagy bázikus helyettesitők szerepelnek, akkor az ilyen csoportokat tartalmazó vegyületeknek alkalmas bázisokkal vagy savakkal képzett sói ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Ilyen sók például a bázikus csoportok esetében a savaddiciós sók, a savas jellegű csoportok esetében pedig a fémsók (például nátrium-, kálium-, kalcium- és aluminium-sók), az ammónium-sók és a nem toxikus aminokkal (például trialkil-aminok, prokain, debenzíl-amin, 1-efenamín, N-benzil-ß-fenil-etil-amin, N,N'-dibenzil-etilén-diamin és más, hasonlók) képzett sók. Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (1) általános képletű vegyületek, ahol Fi1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-2--propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport. Ezen belül előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése 1-hidroxil-etil-csoporl, és a legelőnyösebb vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése 1,2-propilén-csoporl, 1,2-ciklohexílén-csoport vagy 5 10 .5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
