190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

80

J 90083

81-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0)hept-2-én-2-- kar bonsav-( p-nitro-benzil)-észter-difenil- foszfát

(EEE-reakcióvázlal)

0,523 g (1,5 mmól) (5R,6S)-G-| l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo( 3.2.0 )heptàn-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén-atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml (1,8 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán át keverjük, majd hozzáadjuk 0,539 g (2,16 mmól) dl-l-(2-merkapto-2-metil-etil)-piridinium-metánszulfonát 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 24 ml, 0 °C hőmérsékletre hűtött vízzel hígítjuk, és egy

2,5 x 8,5 cm méretű, Cis preparativ célokra készült Bondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 25%-ról 50%-ra növekvő mennyiségű acetonilrilt tartalmazó vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgásszinű, porszerű anyag formájában

1,07 g (hozam: 97%) cim szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nünax: 3700-3100

(OH), 1770 (béta-laktám karbo-nil), 1695 (p-nitro-benzil-észter karbonil), 1630 (piridinium), 1590 (fenil), 1518 (nitro), 1348 (nitro), 885 (nitro) cm-1.

•H-NMR-spektrum <DMS0-d6), delta: 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3CHO), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHaCHS), 4,6- .5,0 (m, CH2N*), 5,14 (d, J = 5,2

Hz, 1H, OH), 5,37 (AB quartett középpontja, J = 12,4 Hz, 211, p-nitro-benzil-csoport CH2), 6,6-7,5 (m, 10H, foszfát fenilcsoportjai), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H, pnitro-benzil-csoport orto-helyzetű hidrogénjei), 8,0-8,4 (m, 4H, p-nitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei + piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,4-8,8 (m, 1H, piridiniumcsoport para-helyzetü hidro génje), 9,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), lambdaTM«: 263 (ep szilon = 13325), 308 (epszilon =

= 8915) nm.

Analízis a C36H36N3O10SP.H2O képlet alapján:

számított: C: 57,52, H: 5,10, N: 5,59,

S: 4,27%;

talált: C: 57,76, H: 4,96, N: 5,36,

S: 4,35%.

c) lépés

(5R,6S)-3-[ 1-(R és S)-Metil-2-(piridinium-l-il)-etilmerkaptoj-6-[l-(R)hi d roxi-e til ]- 7-oxo- 1-aza bicik lo( 3.2.0 )hept-2-én-2-karboxilát

(FFF-reakcióvázlat)

0,60 g (0,82 mmól) (5R,6S)-3-[l-(R,S)-metil-2-(piridinium-l-il)-etilroerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 33 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 33 ml dietil-étert, 17 ml 0,15 normál, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffer-oldatot (pH = 7,22), és 0,60 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 1 órán át 23 °C hőmérsékleten, 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a fázisokat elválasztjuk, és a szerves részt háromszor 7 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes részeket Celit—ágyon átszűrjük, a Celit-ágyat háromszor 20 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részt felvisszük egy 2,5 x 9,5 cm méretű, preparativ célokra készült Bondapak Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, ily módon 0,18 g (hozam: 63%) terméket kapunk, amely két diasztereoizomer keveréke. E két diasztereoizomert preparativ célokra készült Bondapak Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét, e’uensként vizet használunk. így a következő kél terméket kapjuk: a kisebb retenciós idejú, B-jelzésü vegyületet, súlya: 0,068 g (hozam: 23%),

IR-spektrum (KBr), nüaai: 1770 (béta-; -laktám karbonil), 1633 (piridinium), 1593 (karboxilát) cm*1. Ml-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,20 (d,. J = 6,3 Hz, 3H, CHsCHO), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CHsCHS), 2,3-3,2, (m, 311, H-4, H-6), 3,5-3,9 (in,,

1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5,j CHsCHO), 4,3-5,1 (in, CHzNM, 7,8-i

8,2 (m, 2H, piridiniumcsoporL meta-helyzetű hidrogénjei), 8,4-8,7 (in, 111, piridiniumcsoport parahelyzetű hidrogénje), 8,7-9,0 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H20), lambda»»»: 260 (epszilon = 6727), 300 (epszilon =

= 8245) nm.

U)d" = -39,3° (c = viz). ti/2 = 12,6 óra (10*4 mólos koncentrációban, 36,8 °C hőmérsékleten, pH = 7,4-es foszfát-puffer ban meghatározva);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

42