190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

82

190083

83

és a nagyobb retenciós idejű, A-jelzésű vegyületet, súlya.- 0,081 g (hozam: 28%),

IR-spektrum (KBr), nüwu: 1755 (béta-laktám karbonil), 1630 (piridiniuni), 1590 (karboxilát) cm'1. ’H-NMR-spektrum {D2O), delta: 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 311, CH3CHO), 1,40 (d,

J = 7,0 Hz, 3H, CHaCHS), 2,84 (d,

J = 9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd,

J = 2,7 Hz, J = 5,9 Hz, 1H, H-6),

3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CHO, H- 5), 4,2-5,1 (m, CH2N4), 7,7-8,1 (ni, 2H, piridiniumcsoport méta-helyzetű hidrogénjei), 8,3-8,65 (m,

1H, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,65-8,9 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), lambda^»: 259 (epszilon = 5694), 296 (epszilon =

= 6936) nm.

(oc)d23 = +96,9° (c = 0,56, viz) ti/2 = 15,6 óra (10*4 mólos koncentrációban, 36,8 °C hőmérsékleten, pH = 7,4-es foszfát-pufferban meghatározva).

16. példa

(5R,6S j-3-{2-1 (S)-(Pividinium-l-il) ]-1--{S)-ciklohexil-merkapbo}-6-[ l-(li)-hidroxil-etil J- 7-oxo-1 -azabicik lo ( 3.2.0)hept-2--én-2-karboxilèt

l(Ip) képlet]

és

(5R,6S)-3-{2-l(R)-(piridinium-l-il)]-l-(R)-ciklohexilmerkapto}-6-[l-(R)-hidroxi-etil ]- 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2- -én-2-karboxilá t [(Iq) képlet]

a) lépés

dl-l-(2-Mevkapto-l-ciklohexil)-piridinium-me tán szül főnét

(GGG-reakcióvázlat)

2,42 ml (0,03 mól) piridinhez hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,65 ml (0,01 mól) metánszulfonsavat. Utána az elegyet 10 percig nitrogén-atmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 1,377 g (0,0102 mól) 85%-os tisztaságú dl-ciklohexén-szulfidot és a reakcióelegyet 25 órán át 72 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a piridin fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a piridin nyomainak eltávolítása céljából a maradékról vizet desztillálunk le. A maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot felvisszük egy 5 x 13 cm méretű, preparativ célokra készült Bondapak C18 fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot 0-2% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítva színtelen,

szirupszerű anyag formájában 1,57 g (hozam: 53%) terméket kapunk.

IR-spektrum (film), nüux: 2500 (SH),

1625 (piridinium), 1190 (szulfonát) cm'1.

lii-NMR-spektrum (DMS0-d6), delta: 1,2- -2,5 (m, 8H, ciklohexil H), 2,32 (s, 3H, metán—szulfonát), 2,82

(d, J = 9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 1H, CHN4), 8,0-8,3 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,4-8,8 (m, 1H, piridiniumcsoport para-helyzetú hidrogénje), 8,9-9,3 (m, 2H, piridiniumcsoport ortohelyzetű hidrogénjei). UV-spektrum (H2O), lambda««: 214 (epszilon = 5365), 258 (epszilon = = 3500)nm.

Analízis a CizHisNOíSzHzO képlet alapján:

számított: C: 46,88, H: 6,88, N: 4,56%;

talált: C: 46,61, H: 6,46, N: 4,65%.

b] lépés

(5R,6S)-3-{2-[(R vagy S)-(Piridium-l-il)]-l~(R vagy S)-ciklobexilmerkapto}-6- -]l-( R)-hidroxi-e Lil]- 7-oxo- 1-aza biciklo{3.2.0 J-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-di fenil-foszfát

(HHH-reakcióvázlat)

1,37 g (3,93 mmól) (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0]heptán-2-karbonsav-(nitro-benzil)-észter 15 ml acetoriitrillel készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,822 ml (4,7 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,979 ml (4,7 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az így kapott elegyet félórán át keverjük, majd hozzáadjuk 1,64 g (5,66 mmól) dl-l-(2-merkapto-l-ciklohexil)-piridinium-metánszulfonát 4,7 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,822 ml (4,7 mmól) diizopropil-etil-amint. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 75 ml, 0 °C hőmérsékletű vízzel hígítjuk, és egy preparativ célokra készült Bondapak Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 25 - 50% acetonitrilt

tartalmazó vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítva 1,9 g (hozam: 53%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nüaax: 3700-3000

(OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1700 (p—nitro-benzil-észter karbonil), 1628 (piridium), 1590 (fenil), 1515 (nitro), 134 (nitro), 880 (nitro) cin'1.

'H-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3CHO), 1,2-2,5 (m, 8H, ciklohexil H), 2,7-3,5 (m, 4H, H-4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (m,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

00

05

43