190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

78

190083

79

eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot azonnal felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, amelyet vízzel eluálunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, és az Így kapott 0,45 g súlyú, majdnem fehérszinű, szilárd anyagot fordított fázisú szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, ily módon elefántcsontszinü, szilárd anyag formájában 0,123 g (hozam: 35%) kívánt terméket kapunk.

IR-spektrura (KBr), nüaax: 3340 (széles), 1750 (széles, béta-laktám karbonil), 1580 (széles, karboxilát) cm-1.

^-NMR-spektrum (DíO), delta: 8,07-7,59 (m, 4H, aromás), 4,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (d, J =

= J’ = 6,3 Hz, 1H, H-l’), 3,97

(dt, J = 9,2 Hz, J’ = 2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H, SCHz), 3,24 (dd, J = 6,0 Hz, J’ = = 2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHMe).

UV-spektrum (H2O), lambdaaa*: 299 (epszilon = 7949), 256 (epszilon =

= 8822) nm

ti/2 (pH = 7,4, 36,8 °C): 18,5 óra.

15. példa

(5R,6S)-3-[ l-(S)-Metil-2-(pirídinium-l--il)-etilmerkapto]-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]~-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2--karboxilét

[(In) képlet]

és

( 5R,6S)-3-[l-(R)-metil-2-(pirídinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[ l-(R)-hidroxi-etil)- 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2- -karboxilát [(Io) képletJ

a) lépés

dl-1- (2-Mer ka pbo-l-me til-etil)-piridinium-meténszulfonát

és

dl-l-(2-merkap to- 1-metil-e til)-pi rí dinium-metánszulfonét

( DD-reakcióvázlat)

7,83 ml (0,097 mól) piridinhez hűtés közben, lassan hozzáadunk 1,95 ml (0,030 mól) metánszulfonsavat, utána az elegyet negyedórán ét 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,59 ml (0,033 mól) dl-2-metil-etilén-szulfidot, és a reakcióelegyet 90 órán át nitrogén-atmoszférában, 60 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és Cis preparatív célokra

készült Bondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szántjuk. Ily módon egyrészt színtelen, szirupszerű anyag formájában 1,14 g (hozam: 15%) dll-(2-merkapto-2-inetil-etil)-piridinium-metánszulfonátot,

IR-spektrum (film), nüau: 2520 (SH), 1640 (piridinium), 1180 s, (CH3S0"), 1040 (metán-szulfonát) cm-1.

Hl'-NMR-spektrum (DNSO-ds), delta: 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CHíCHS), 2,30, (s, 3H, metán-szulfonát), 2,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H, sH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jg.. = 12,9 Hz,

J = 8,4 Hz, CHCH2N'), 4,87 (dd, Jge« = -12,9 Hz, J = 6,0 Hz,

CHCH2N*), 8,0-8,4 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,5-8,8 (m, 1H, piridi niumcsoport para-helyzetű hidrogénejei), 9,04 (dd, J = 1,4 Hz, J = 6,7 Hz, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), lambdaax: 208 (epszilon = 5267), 259 (epszilon =

= 3338), nm.

Analízis a C9H15NO3S2.2H2O képlet alapján:

számított: C: 37,88, H: 6,71, N: 4,91,

S: 22,47%;

talált: C: 37,49, H: 6,85, N: 4,86,

S: 22,09%.

másrészt színtelen, szirupszerű anyag formájában 0,82 g (hozam: 11%) dl-l-(2-merkapto-l-metil-etil)-piridinium-metánszulfonátot kapunk,

IR-spektrum (film), nüaax: 2500 (SH),

1628 (piridinium), 1180 (szulfonát), 1035 (szulfonát) cm"1.

Ml-NMR-spektruro (DMSO-d6), delta: 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CHsCHN4), 2,31 (s, 3H, metán-szulfonát),

3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2—5,2 (m, 1H, CHN*), 8,0-8,4 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,5-8,8 (m, 1H, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 9,0-9,2 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), lambda«»: 209 (ep szilon = 4987), 258 (epszilon =

= 3838) nm.

Analízis a C9HisN03S2.1,5H20 képlet alapján:

számított: C: 39,11, H: 6,56, N: 5,07%;

talált: C: 39,13, H: 5,92, N: 5,20%.

b) lépés

(5R,6S)-3-[l-(R,S)-Metil-2-(pirídinium-l--il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65