190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
76 190083 77 IR-spektrura (KBr), nüaax.’ 3420 (OH, 1750 (béta-laktám karbonil), 1590 (karboxilát) cm'1. í-H-NMR-spektrum (DzO), delta: 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28-3,82 (m, 211 ), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, SMe), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H, - CHMe). UV-spektrum (H2O), lambda««: 297 (ep szilon = 7572), 262 (epszilon = = 6259), 222 (epszilon = 7955) nm. 14. példa ( 5R, 6S)-3-[2-( 3-A mino-piridini um-l-il)-etilmerkapto ]-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]~ 7- -oxo-l-azabicik]o(3.2.0)bept-2-én-2- -karboxilét [(lm) képlet) a) lépés 3-Amino~l~(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid ( AAA- reakcióvázlat ) 1,50 g (0,016 mól) 3-amino-piridint feloldunk 15 ml 1 normál, metanolos sósav-oldatban, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az igy olaj formájában kapott sósavas sóhoz hozzáadunk 1,32 g (0,015 mól) 3-amino-piridint és 0,89 ml (0,015 mmól) etilén-szulfidot, és a reakcióelegyet olajfürdőn, nitrogén-atmoszférában, 2 órán át 60-65 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hozzáadunk további 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot, és az elegyet 65 órán át 55-65 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet diklór-metánnal mossuk, majd 25 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, viszkózus olaj formájában 1,26 g (hozam: 44%) terméket kapunk. IR-spektrum (film), nüux: 3180 (NHz) cm'1. 1H-NMR-spektrum (DMSO-ds), delta: 8,19-7,59 (m, 4H, aromás), 4,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (széles s, 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m, 3H). h) lépés (5R,6S)-3-[2-(3-Amino-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-<R)-hidroxi-etil]-7--oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfét (BBB-reakcióvázIat) 0,696 g (2,0 mmól) (5R,6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,382 ml (2,2 mmól) diízopropil-etil-amint, majd 0,457 ml (2,2 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 0,475 g (2,5 mmól) 3-amino-l-(2-roerkaptoetil)-piridinium-klorid 1 ml vízmentes diraetilformamiddal készült oldatát, majd hozzáadunk további 0,435 ml (2,5 mmól) diizopropil-etilamint. A reakcióelegyet másfél órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot feloldjuk acetonitril és víz 1 : 1 arányú elegyében, és az oldatot felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel, majd acetonitril és viz 20 : 80 arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon drappszinű, szilárd anyag formájában 0,730 g (hozam: 50%) terméket kapunk. IR-spektrum (KBr), nüau: 3330 (széles, OH), 3180 (széles, NH2), 1770 (béta-laktám karbonil), 1690 (pnitro-benzil-észter karbonil) cm"1. Hl-NMR-spektrum (DMS0-d6), delta: 8,29-7,63 (m, 8H, aromás), 7,2-6,7 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,47, 5,18 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (m, 1H>, 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CHMe). c) lépés ( 5R,6S)-3-[2-(3-Amino-piridinium- 1-il)-etilmerkapto )-6-[l-(R)-hidroxi-etil)~ 7--oxo~l-azabciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát (CCC-reakcióvázlat) 0,730 g (1,0 mmól) (5R,6S)-3-[2-(3-amino-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-(l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2- -én-2-karboxilát-(p- nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát, 0,7 g 10%-os csontszenes palládium és 25 ml 0,05 mólos foszfát-puffer (pH = = 7,4) elegyéhez hozzáadunk 8 ml tetrahidrofuránt és 20 ml dietil-étert. A reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező készülékben 2,76 x 105 Pa nyomás mellett 1 órán át hidrogénezzük. Utána az elegyet egy Celit-égyon átszűrjük, és a Celit-ágyat vízzel és dietil-éterrel moB- suk. A vizes részt leválasztjuk, dietil-éterrel kétszer mossuk majd a vizes részben oldott szerves odóazereket csökkentett nyomáson 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 40
