190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

68

190083

69

CHîN*), 4,10 (1H, 5 sávból álló rendszer része, J = 6,3 Hz H-f),

3,97 (3H, s, OCH3), 3,85 3,82 (2 sáv dt része, J = 2,6 Hz, H-5 része), 3,42 (2H, t, J = 5,9 Hz,

CHü-S), 3,25 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 sáv, H-3 része) és 1,20 ppm (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3).

UV-spektrum (H2O, c = 0,05), lambda*«: 290 (epszilon = 10517), 223 (epszilon = 6643).

ti/z (0,1 mólos, pH = 7,4-es foszfátpufferban 37 °C hőmérsékleten meghatározva): 20 óra.

11. példa

(5R,6S)-3-[2-(3-Metilmerkapto-piridinium-l-il)-etil-merkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2--én-2-karboxilát

[(Ij) képlet]

a) lépés

3-Metilmerkapto-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid

( RR- reakció vázlat )

2,00 g (0,016 mól), J. A. Zoltewiez és C. Nisi módszerével [J. Org. Chem., 34, 765

(1969)] előállított 3-metilmerkapto-piridin 10 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 15 ml 1 normál sósavat, és az elegyet jól összerázzuk. Utána a vizes részt leválasztjuk, 10 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sósavas sót foszfor-pentoxid fölött, csökkentett nyomáson megszáritva fehérszinü, szilárd anyagot kapunk. Ehhez a szilárd sósavas sóhoz hozzáadunk

1,88 g (0,015 mól) 3-metilmerkapto-piridint, és 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot, és az elegyet 15 órán ét nitrogén-atmoszférában, olajfürdőn, 55-65 °C hőmérsékleten tartjuk, így enyhén zavaros olajat kapunk, amelyet feloldunk 125 ml vízben, és a vizes oldatot diklór-metánnal mossuk. Utána a vizes részt körülbelül 25 ml térfogatra betöményitjük, és néhány csepp acetonitril hozzáadásával az oldatlan részeket oldjuk. Ezt az oldatot azután felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel eluáljuk, é6 a megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, viszkózus olaj formájában 2,66 g (hozam: 80X) terméket kapunk.

IR-spektrum (film), nü*«: 2410 (széles,-SH) cm*1.

1H-NMR-spektrum (DMSO-d6+DzO), delta: 8,88-7,88 (m, 4H, aromás), 4,70 (t,

J = 6,5 Hz, 2H, N-CHz), 3,08 (aszimmetrikus t, J = 6,5 Hz, 2H,

S-CHí), 2,64 (s, 3H, S-Me).

b) lépés

( 5R-6S )-3-[ 2-(3-Metilmerkapto-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2--én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid

( S S-reakció vázlat )

0,522 g (1,50 mraól) (5R,6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]-heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 7 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 0,287 ml (1,65 mmól) diizopropil-etil-amint. Az Így kapott sárgásbarna oldathoz hozzácsepegtetünk 0,342 ml (1,65 mmól) difenil-klór-foszfátot, és a reakcióelegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 0,313 ml (1,80 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,398 g (1,80 mmól) 3-metilmerkapto-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 0,70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás után körülbelül 1 perccel csapadék kezd kiválni a reakcióelegyből. Az elegyet további 10 percig -10 °C hőmérsékleten keverve az egész reakcióelegy narancsszínű, masszává dermed. Ezt a szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsöljük, és az oldatlan részeket kiszűrjük, acetonitrillel, majd acetonnal mossuk, és végül csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 0,455 g (hozam: 55%) terméket kapunk. Az egyesített szűrletböl és mosófolyadékból az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott sárgaszinű olajat feloldjuk kevés acetonitrilben, majd ezt az oldatot fél órán át 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrve világossárga színű, szilárd anyag formájában további 0,139 g terméket kapunk. Az összhozam igy 0,594 g (72%).

IR-spektrum (KBr), nüux: 3345 (széles -OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1680 (p-nitro-benzil-észter karbonil) cm"1.

^-NMR-spektrum (DMS0-d6, delta): 8,98-7,96 (m, 4H, piridiniumcsoport aromás hidrogénjei), 8,20- 7,65 (ABq, J-7,0 Hz, 4H, p-nitrobenzil-csoport aromás hidrogénjei), 5,53-4,80 (m, 4H),4,3-3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H,

S-Me), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CHMe).

c) lépés

(5R,6S)-3-[2-(3-Metilmerkapto-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

36