190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
70 190083 71-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2--én-2-karboxilát ( TT-reakcióvázlat) 0,551 g (1,0 mmól) (5R,6S)-3-(2-(3-metilmerkapto-piridiniuni-l-il)-etiImerkapto]-6-t 1- -(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklol 3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid, 0,55 g 10%-os csontszenes palládium, és 25 ml 0,05 mólos foszfát-puffer (pH = = 7,4) elegyéhez hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránt és 25 ml dietil-étert. Az elegyet Pari— -féle hidrogénező készülékben 1 órán át 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána Celit-ágyon átszűrjük, és a Celit-ágyat vízzel és dietil-éterrel kimossuk. A szűrletből a vizes részt leválasztjuk és dietil-éterrel háromszor mossuk. A vizes részben oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és pH-ját telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0-ra állítjuk. Ezután az oldatot azonnal felvisszük egy Cu fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vizzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon fényes, sárgaszinű, szilárd anyag formájában 0,25 g terméket kapunk. Ezt a terméket fordított fázisú szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiá6 módszerrel tovább tisztítva világossárga színű, szilárd anyag formájában 0,210 g (hozam: 55%) terméket kapunk. IR-spektrum (KBr), nü*»*: 3400 (széles,-OH), 1755 (béta-laktám karbonil), 1590 (karboxilát) cm'1. 1H-NMR-spektrura (DzO, delta): 8,60-7,76 (m, 4H, aromás), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H, N-CHí), 4,13 (dq, J = = J’ = 6,3 Hz, 1H, H-l’), 3,95 (dt, J = 9,0 Hz, J’ = 2,8 Hz, 1H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5H_, 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe). UV-spektrum (HzO), lambda««*: 296 (epszilon = 8509), 273 (epszilon = = 13005), 231 (epszilon = 11576) nm. ti/2 (pH = 7,4, 36,8 °C): 20 óra. 12. példa 3-[2-(2,6-Dimetil-piridinium-l-il)-etil-merkapto]-6oc-Il-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo]3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát l(Ik) képlet] a) lépés l-(2-Merkaplo-etil)-2,6-dimetil-piridini-um-metánszulfonét ( U U- reakció vázlat ) 19,2 ml (0,165 mól) 2,6-dimetil-piridin és 3,27 ml (0,050 mól) metánszulfonsav elegyét negyedórán át keverjük, utána hozzáadunk 4,17 ml (0,070 mól) etilén-szulfidot, és a reakcióelegyet 42 órán át nitrogén-atmoszférában, 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 25 °C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 45 ml dietil-étert és 30 ml vizet. A szerves részt elválasztjuk és kétszer 5 ml vizzel mossuk A vizes részeket egyesítjük, Celitágyon átszűrjük, a Celit-ágyat kétszer 15 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részben oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot felvisszük egy 3,0 x 12 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot acetonitril és viz 3 : 97 arányú elegyével arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon szirupszerű anyag formájában, nem tiszta állapotban 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagélen nagy felbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva 0,90 g (hozam:7%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film), núw>: 2520 (SH), 1640 és 1625 (piridinium), 1585, 1490, 1200 cm'1 (szulfonát). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-de+DzO), delta: 2,36 (3H, s metánszulfonát), 4,62 (2H, m, CH2N‘), 7,74 (2H, m, piridinium-csoport metahelyzetű hidrogénjei), 8,24 (1H, m, piridinium-csoport para-helyzetü hidrogénje). UV-spektrum (H2O), lambda*«*: 272 (epszilon = 4080) nm. b) lépés 3-l2-(2,6-Dimetil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6oc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav--(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát (VV-reakcióvázlat) 0,658 g (1,89 mmól) 6«-[l-(R)-hidroxietil]—3,7—dioxo-l-azabiciklol3.2.0]heptán-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml acetonitrillel készült, 0 °C-ra hütött oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,394 ml (2,26 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,468 ml (2,26 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán ét keverjük, majd hozzáadjuk 0,720 g (2,73 mmól) l-(2-merkapto-etil)-2,6-dimetil-piridinium-metánszulfonát 3 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,394 ml (2,26 mól ) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 27 ml vizzel (0 °C hőmérsékletre hűtött) hígítjuk, 37
