190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
62 190083 63 = 9,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CHsCflOH), 4,5-4,9 (CHzN*, HÓD elfedi), 7,80 (2H, d, J = 6,6 Hz, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,58 (2H, d, J = 6,6 Hz, piridiniumcsoport orto-he!yzetű hidrogénjei). UR-speklrum (H20), lambda«TM,: 256 (ep-. szilon - 5510), 262 (epszilon = = 5360), 296 (epszilon =7050)nm. (oc)dö = +20,8° (c = 0,48, HzO). ti/z = 12,8 óra (10~4 mólos koncentrációban, pH = 7,4-es foszfát-pufferban, 36,8 °C hőmérsékleten meghatározva). 9. példa ( 5R)-3-[ 2-( 4-Metilmerkapbo-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-(6S)-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én--2-karboxilát [(Ih) képlet] a) lépés 4 -Metilmerka pbo-piridin Ezt a vegyületet King és Ware módszerével IJ. Chem. Soc., 873 (1939)] állítjuk elő. ( KK- reakcióvázlat) 5,55 g (50,0 mmól, Aldrich) 4-merkapto-piridint feloldunk 50 ml forró, vízmentes etanolban. Az oldatlan részeket Celit-ágyon kiszűrjük, majd a szűrletet felforralva a közben kivált anyagot újra oldjuk, majd amikor az oldat körülbelül 50 °C-ra hűlt, egyszerre hozzáadunk 3,17 ml (51,0 mmól, Aidrich) raetil-jodidot. Ezután az elegyet lehűtjük, eközben a termék kikristályosodik. A szilárd terméket kiszűrjük, ily módon 6,77 g (26,7 mmól, hozam: 53,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, hidrojodid formájában. ‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 2,70 (3H, s, -SCH3) és 7,65-7,77-8,35-8,48 ppm (4H, A2B2, aromás). IR-spektrum (nujol), nüaax: 1615, 1585 (aromás) és 780 cm-1. UV-spektrum (HzO), lambda»«: 227 (epszilon = 2,02 x 104) és 298 nm (epszilon = 1,64 x 104). 6,33 g (25,0 mmól) hidrojodidot feloldunk 40 ml vízben, az oldatlan részeket kiszűrjük és 10 ml vizzel mossuk. A szűrlethez 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5 g szemcsés nátrium-hidroxidot, utána nátrium-kloriddal telitjük és háromszor 25 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláijuk. Ily módon olaj formájában 2,92 g (23,4 mmól, összhozam: 50%) cim szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDCb, delta): 2,48 (3H, s, -SCH3) és 7,03-7,13-8,38-8,48 ppm (4H, A2B2, aromás). IR-spektrum (film), nü»«: 1580 és 800 cm*1. b) lépés 4-Metilmerkapto-N-(2-merkapto-etil)-piridinium-metánszulfőnét (LL-reakcióvázlat 0,65 ml (10,5 mmól) frissen desztillált metánszulfonsavhoz jeges hűtés közben, lassan hozzáadunk 2,75 g (22,0 mmól) 4-metilmerkapto-piridint, majd az így kapott szilárd anyaghoz hozzáadunk 0,66 ml (11,0 mmól, Aldrich) frissen desztillált etilén-szulfidot. Ezután a reakcióelegyet 21 órán át 50-60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladtával a szilárd anyag oldatba megy. Lehűtés után a reakcióelegyet feloldjuk 5 ml vízben és ötször 4 ml dietil-éterrel mossuk. A zavaros vizes részt Celit-ágyon átszűrjük, és a szűrletel felvisszük egy 10 g Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vizzel eluáljuk és 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A második és harmadik frakciót egyesítjük és fordított fázisú szilikagélen újra kromatografálva tisztítjuk. A második frakcióból viszkózus olaj formájában 1,258 g (4,48 mmól, hozam: 42,6%) cim szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-ds, CFT-20 készülék), delta: 2,32 (3H, s, metánszulfonát), 2,72 (3H, s, -SME), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J = 6,4 Hz, -CHzNî), 7,97 (2H, .d', J = 7,2 Hz, aromás) és 8,72 ppm (2H, .d', J = 7,2 Hz, aromás). IR-spektrum (neat), nü»«: 1630, 1200 (széles, -SO3-), 785 és 770 cm'1. c) lépés (5R)-3-[2-(4-Metilmerkapto-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-(6S)-{ l-(R)-hidroxi-e tii ]- 7-oxo-1 -aza bid kló- (3.2.0)hept-2- -én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil-észter)-klorid ( MM-reakcióvázlat) 475 mg (1,36 mmól) (5R)-3,7-dioxo-(6S)-[l-(R)-hidroxi-etil]-l-azabiciklo(3.2.0)heptán- ( 2R )- kar bonsav- ( p-nitro- benzil )-észter és 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etil-amin 5 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén-atmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,29 ml (1,41 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 678 mg (1,45 mmól) 60%-os tisztaságú 4-metilmerkap-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
