190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

64

190083

65

to-N-(2-merkapto-etiI)-piridinium-metán-szulfonát 1,5 ml acetonitrillel készült olajos szuszpenzióját, majd 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióele gyet 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. A bázis hozzáadását követően azonnal sárgásszinü csapadék vélik ki az elegyból. Az 1 órás keverés után ezt a csapadékot kiszűrjük és 3 ml lehűtött acetonitrillel mossuk. Ily módon 314 mg sárgásszinü, szilárd anyagot kapunk. Ezt metanol és viz 1 : 9 arányú elegyével (5 ml) eldörzsölve fehérszinű, kristályos anyag formájában 341 mg (0,618 mmól, hozam: 45,4%) cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 118-120 °C.

■H-NMR-spektrum (DMSO-ds, CFT-20 készülék), delta: 1,16 (3H, d, J = = 6,1 Hz, 1’—CHa), 2,72 (3H, s, - CHa), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J = 6,3 Hz,-CHztfí'), 5,15 (1H, d, J = 4,9 Hz, OH) 5,20-5,35, 5,40-5,55 (2H, ABq, COíCHz-Ar), 7,70 (2H, .d*, J =

= 8,8 Hz, nitro-fenil), 7,97 (2H, .d‘, J = 7,0 Hz, piridinium), 8,25 (2H, .d‘, J = 8,8 Hz, nitro-fenil) és 8,76 ppm (2H, .d", J = 7,1 Hz, piridinium).

IR-spektrum (nujol), nún>: 3250 (OH), 1775 (/3-laktám), 1700 (észter) és 1625 cm*1 (piridinium).

UV-spektrum (vízmentes etanol), lambdaaax: 308 nm (epszilon = 4,47 x 0 * 10>-(cc)d23 = +24,8 (c = 0,5 MeOH).

Analízis a C24H26N3O6S2CI.H2O képlet alapján:

számított: C: 50,56, H: 4,95, N: 7,37%;

talált: C: 50,63, H: 4,72, N: 6,89%.

d) lépés

(5R)-3-[2-(4-MetilmerkapLo-piridinium-l-ilJ-etilmerkaptoJ-(6S)-[ l-(RJ-hidroxi-etil ]- 7-oxo-l-aza bicik lo ( 3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát

(NN-reakcióvázlat)

380 mg (0,688 mmól) (5R)-3-(2-(4-metilmerkapto-piridinium-1-il )-etilmerkapto J-(6S)-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabicik)o(3.2.0)hept-2-én-2-kar bonsav-(p-nitro-benzil)-észter-kloridot feloldunk 31,5 ml telrahidrofuránban, és 31,5 ml 0,05 mólos Fisher-féle foszfát-pufferban (pH = 7,40), és az oldatot

31,5 ml dietil-éterrel hígítjuk. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 380 mg 10%-os csontszenes palládiumot (Engelhard), és a reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező készülékben, 2,42 x 105 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. A vizes részt Celit-ágyon átszűrve a katalizátort eltávolítjuk és kétszer 5 ml vízzel mossuk. A szürletet és n osófolyadékot egyesítjük, kétszer 30 ml dieúl-éterrel mossuk, majd a vizes részben oldódott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot felvisszük egy 13 g Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra (Waters Associates), és az oszlopot vízzel eluáljuk. A 307 nm hullámhossznál ultraibolya abszorpciót mutató frakciókat (körülbelül 1 1) egyesitjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszínű porszerű anyag formájában 127 mg (0,334 mmól hozam: 48,5%) cim szerinti vegyületet kapunk.

iH-NMR-spektrum (D2O, CFT-20 készülék), delta: 1,20 (3H, d, J = 6,4 Hz, l’-CHs), 2,64 (3H, s, -SCH3),

2,81 (2H, m, -SCH2-), 3,19 (1H, dd, Jí-p =6,1 Hz, J6-5 = 2,6 Hz,

6-H), 3,32 (2H, dd, J = 11Hz, J = = 5,5 Hz, 4-H), 3,92 (1H, dt, J = = 9,2 Hz, J5-6 = 2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H, m, l’-H), 4,61 (2H, t, J =

= 5,9 Hz,-CHzN‘), 7,70 (2H, .d", J = 7,1 Hz, aromás) és 8,40 ppm (2H, .d", J = 7,1 Hz, aromás).

IR-spektrum (KBr), nüm: 3400 (OH), 1750 (0-laktám), 1630 (piridinium), és 1590 cm*1, (karboxilát).

UV-spektrum (H2O), lambdaTM*: 231 (epszilon = 9800) és 307 nm (epszilon = 25000).

(cc)d23 = +3,14 (c = 0,5, viz).

5

10

15

20

25

30

35

40

45