190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

60

190083

61

IR-spektrum (film), níiw: 2510

(SH),1640 (piridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (szulfonát),

1031, 1010, 818 cm*1.

Hl-NMR-spektrum (DMSO-ds): 2,29 (3H, s, piridiniumcsoporton lévő CH3),

2.61 (s, CH3 Ph) 2,4-2,8 (4H, SH, CH3 Ph), 3,03 12H, m, (DzO-val, t, J = 6,4 Hz, 3,04), CH2S], 4,68 (2H, t, J = 6,4 Hz, CHiNM, 7,11,

7,49 (4H, 2d, J = 7,9 Hz, fenil),

8,00 (2H, d, J = 6,5 Hz, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,89 (2H, d, J = 6,5 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), nü«*: 256 (epszi

Ion = 4315), 222 (epszilon =

= 17045) nm.

c) lépés

3-[2-(4-Metü-piridinium-l-U)-etilmerkap-to]~6cc-[l-(R)-hidroxi~etilJ-7-oxo~l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p--ni tro- benzil)-észter-difenil-foszfé t

(II-reakcióvázlat)

0,522 g (1,5 mmól) 6cc-(l-(R)-hidroxi—etil J—3,7-dioxo- l-azabiciklo( 3.2.0 )heptán-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml (1,9 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet 45 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,539 g (2,16 mmól) l-(2-merkapto-etil)-4-metil-piridinium-metánszulfonát

1,8 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 24 ml, 0 °C hőmérsékletre hűtött vízzel higitjuk, és a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 8,5 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először 25 ml acetonitril és 75 ml víz elegyével (100 ml) majd 50 ml acetonitril és 50 ml viz elegyével (100 ml) eluáljuk, majd a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszinü, porszerű anyag formájában 0,91 g (hozam: 83%) cim szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nünx: 3700-2800 (OH), 1770 (béta-laktám karbo-nil), 1700 (p—nitro-benzil-észter karbonil), 1640 (piridinium), 1595 (fenil), 1520 (nitro), 1340 (nitro), 890 cm*1 (nitro).

lH-NMR-spektrum (DMSO-ds, delta): 1,16 (3H, d, J = 6,2 Hz, CHsCHOH),

2.61 (s, piridiniumcsoporton lévő

CH3), 3,1-3,7 (3H, m, H--6, CHzS),

3,7-4,4 (2H, m, H-5, CHsCHOH),

4,79 (2H, széles t, J = 6,3 Hz,

CHzN*), 5,17 (d, J = 4,9 Hz, OH),

5,37 (AB quartett középpontja, J = 14,1 Hz, p-nitro-benzil-csoport CHz), 6,7-7,4 (10H, m, fenil), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-nitrobenzil-csoport orto-helyzetű hidrogénjei), 8,00 (2H, d, J = 6,5

Hz, piridiniucsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,23 (2H, d, J = = 8,8 Hz, p-nitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,92 (2H, d, J = 6,5 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

Uv-spektrum (HzO), lambda»**: 262 (ep szilon = 10835), 311 (epszilon =

= 9670) nm.

Analízis a C36H36N3ÛioSP.l,5 H2O képlet alapján:

számított: C: 56,84, H: 5,17, N: 5,52,

S: 4,21%;

talált: C: 56,89, H: 5,13, N: 5,19,

S: 4,41%.

d) lépés

3-[2-(4-Metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto ]-6oc[ l-(R)-hi droxi-e til]- 7-oxo-1 -aza biciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilà t

(JJ- reakcióvázlat )

0,587 g (0,80 mmól) 3-(2-(4-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6oc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2~én-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 30 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 30 ml dietil-étert,

14,7 ml 0,15 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffert (pH = 7,22) és 0,59 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 23 °C hőmérsékleten 2,76 x 10s Pa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk, és kétszer 6 ml puffer-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesitjük, Celit-ágyon átszűrjük, a Celit-ágyat háromszor 20 ml éterrel mossuk, majd a vizes részbe beoldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot felvisszük egy

2,5 x 10 cm méretű Cis-Mikrobondapak fordított. fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgásszínű, porszerű anyag formájában 0,136 g (hozam: 49%) cim szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nüu,: 3700-3000

(OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1642 (piridinium), 1592 cm-1 (karboxilát).

Hl-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,19 (3H, t, J = 6,3 Hz, C//3CHOH), 2,59 (3H, s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 2,84 (d, J = 9,1 Hz, H—4 ),

2,90 (d, J = 9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J =

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

32