190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
58 190083 59-etilJ-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 34 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 34 ml dietil-étert, 16,5 ml 0,15 mólos, kélium-dihidrogén-foszfátot és nátrim-hidroxidot tartalmazó puffert (pH = 7,22) és 0,66 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 23 °C hőmérsékleten, 2,76 x 105 Pa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk, és kétszer 6 ml puffer-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesitjük, Celit-ágyon átszűrjük, a Celit-ágyat 40 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részből az oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és felvisszük egy 2,5 x 10 cm méretű, Cis-Míkrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszinü, porszerü anyag formájában 0,098 g (hozam: 31%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (KBr), nüu>: 3650-3100 H), 1755 (béta-laktám karbonil), 1630 (piridinium), 1595 cm'1 (karboxiát). ^-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz, CHaCHOH), 2,83 (s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 2,7-3,1 (5H, H-4, piridiniumcsoporton lévő CH3), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH3CHOH), 4,78 (t, J = 6,2 Hz, CHzN*), 7,8 (2H, m, piridiniumcsoport meta-helyzetü hidrogénjei), 8,3 (1H, m, piridiniumcso-port para-helyzetü hidrogénje), 8,65 (1H, m, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénje). UV-spektrum (H2O), lambda»«: 268 (ep szilon = 9350), 296 (epszilon = = 8840) nm. (oc)d23 = +41° (c = 0,5, H2O) ti/2 - 15,0 óra ( 10-4 mólos koncentrációban, pH = 7,4-es foszfát-pufferban, 36,8 °C hőmérsékleten meghatározva). 8. példa 3-l2-(4-Metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6cc-[l-( R)-h idroxi-e til]- 7-oxo-l-aza biciklo(3.2.0)hept-2~én-2-karboxilát Híg) képlet] a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-4-metil-piridinium-metánszul fonat (GG- reakció vázlat ) 2,14 ml (0,022 mól) 4-pikolinhoz hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsavat, és a 4-pikolinium-metánszulfonát igy kapott, 4-pikolinnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot. A reakcióelegyet 24 órán át nitrogén-atmoszférában, 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd 23 °C hőmérsékletre hűtjük és 5 ml vízzel és 10 ml dietil-éterrel hígítjuk. A vizes részt leválasztjuk, ötször 5 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részben oldódott étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 10 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot acetonitril és viz 15 : 85 arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon színtelen, szirupszerű anyag formájában 2,66 g (hozam: 100%) terméket kapunk. IR-spektrum (film), nüaax: 2500 (SH), 1640 (piridinium), 1572, 1520, 1478, 1200 (szulfonát), 1040, 833 és 768 cm'1. ^-NMR-spektrum (DMSO-ds, delta): 2,31 (3H, s, metánszulfonát), 2,62 (s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 2,2-2,9 (4H, SH, piridiniumcsoporton lévő CH3), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t, J = 6,4 Hz, CHzN4), 8,01 (2H, d, J = 6,6 Hz, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,89 (2H, d, J = 6,6 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei). UV-spektrum (H2O), lambda»«: 256 (ep szilon = 4100), 221 (epszilon = = 7544) nm. b) lépés l-{2-Merkapto-etil )-4-metil-piridinium-p-toluolszulfonát (HH-reakciövázlat) 1,72 g (0,01 mól) p-toluolszulfonsav 6,5 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,17 ml (0,012 ml) 4-pikolint. Az elegyet félórán át nitrogén-atmoszférában, 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,65 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot, és további 24 órán át 75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk további 0,65 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot, és az elegyet újabb 24 órán át 75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 23 °C hőmérsékletre hútjük, és hozzáadunk 5 ml vizet és 8 ml dietil-étert. A vizes részt leválasztjuk és háromszor 8 mi dietil-éterrel mossuk. A vizes részből az oldott szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes oldatot felvisszük egy Cig-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, ily módon színtelen, szirupszerü anyag formájában 2,94 g (hozam: 90%) cira szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
