190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
56 190083 57 H-5), 3,65-3,20 <m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHMe). UV-spektrura (H2O), lambda««: 295 (ep szilon * 6880), 256 (epszilon = = 5595), 224 (epszilon = 811) nro. ti/z (pH = 7,4, 36,8 °c): 14,5 óra. 7. példa 3-{2-(2-Metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6ac~[ l-(R)~hi droxi-etil ]-7-oxo-l -azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-k&rboxilét [(If) képlet] a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-2-metil-piridinium~ - me tánszul főnét (DD-reakcióvázlat) 2,17 ml (0,022 mól) 2-metil-piridinhez hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsav&t, és a 2-metil-piridinium-meténszulfonát így kapott, 2-metil-piridinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot. A reakcióelegyet 21 órán ét nitrogén atmoszférában, 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd 23 °C hőmérsékletre hűtjük és 5 ml vizzel hígítjuk. A vizes oldatot hatszor 4 ml dietil-éterrel mossuk, utána a vizes részből az oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 10,0 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vizzel eluéljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon 2,13 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film), nü««: 2520 (SH), 1623 (piridínium), 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (szulfonát), 1038 cm*1. »H-NMR-spektrum (DMSO-ds + DzO, del ta): 2,37 (3H, s, metánszulfonát), 2,83 (3H, s, piridiniumcsoporton lévő CHs), 3,09 (2H, J = 6,9 Hz, CHzS), 4,71 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2N*), 7,93 (2H, m, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,44 (1H, m, piridiniuracsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,89 (1H, m, piridiniumcsoport orbo-helyzetű hidrogénjei). UV-spektruro (HíO), lambda««: 266 (ep szilon ~ 3550) nm. b) lépés 3-[2-(2-Metil-piridinium-l-il)-etilmerkap~ to]-6cc-[ l-(R)-hidroxi-etil]~ 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav~(p~ -nitro- bemil)-ész ter- difenil-foszfá t ( EE- reakcióvázlat ) 0,523 g (1,50 mmól) 6oc-[ l-(R)-hidroxi-etil]- 3,7- dioxo- l-azabiciklo( 3.2.0 ) heptán-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,314 ml (1,80 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml (1,80 mmól) difenil-klór-foszfátot. Ezután az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 0,530 g (2,16 mmól) l-(2- -merkapto-etil )-2-metil-piridinium-metánszulfonát 18 ml acetonitrillel készült oldatét, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 26 ml, 0 °C hőmérsékletre hűtött vízzel hígítjuk, és az oldatot felvisszük egy 3,5 x 7,0 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel készült oszlopra. Az oszlopot növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizzel eluáljuk, az acetonitril mennyisége az elúció kezdetén 25%, a végén 50%. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgásszinű, porszerű anyag formájában 1,06 g (hozam: 96%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (KBr), nu««: 3650-3100 (OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1695 és 1690 (p-nitro-benzil-észter karbonil), 1630 (piridinium), 1595 (fenil), 1518 (nitro),1335 (nitro) 890 cm*1 (nitro). ^-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 1,15 (3H, d, J = 6,1 Hz, CHîGHOH), 2,87 (s, piridiniumcsoporton lévő CHî), 3,6-4,4 (2H, m H-5, CHsCHOH), 4,75 (2H, m, CHzN’), 5,37 (AB quartett középpontja), J = 14 Hz (p-nitro-benzil-csoport CH2), 6,5-7,4 (10H, m, fenil), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-nitrobenzil-csoport orto-helyzetû hidrogénjei), 8,0 (2H, m, piridiniumcsoport roeta-heiyzetû hidrogénjei), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz, pnitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,50 (1H, m, piridiniumcsoport para-helyzetû hidrogénje), 8,95 (1H, széles, d, J = 6,1 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei). UV-spektrum (H2O), lambda««: 265 (ep szilon = 11990), 314 (epszilon = = 8020) nm cl lépés 3-[2-(2-MetiI-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6oc-[l - (R)-hidraxi-etil ]- 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-èn-karboxilét (FF-reakcióvázlat) 0,66 g (0,90 mmól) 3-l2-(2-metil-piridinium-l-il)-etilinerkaptoJ-6«:-U-(R)-hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 30
