190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
54 190083 55 ( AA- reakcióvázlat ) 1,635 g (0,015 mól) 4-piridin-metanol 10 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat. Ekkor azonnal egy sárgásbarna színű olaj válik ki. Ezután az elegyhez hozzáadunk további 1,635 g (0,015 mól) 4-piridin-metanolt, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékhoz hozzáadunk 0,891 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot, és az Így kapott homogén elegyet 3 órán át olajfürdón, körülbelül 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet feloldjuk 15 ml vízben, és az oldatot ötször 5 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes részből az oldott szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy Cl# fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékot foszfoi—pentoxid fölött, csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 4,64 g (hozam: 97%) terméket kapunk. IR-spektrum (film), nün>: 3455 (erős, OH), 2565 (gyenge, SH) cm'1. JH-NMR-spektrum (d6-aceton, delta): 9,07, 8,18 (ABq, J = 6,8 Hz, 4H, aromás), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H, N-CHz), 4,09 (széles, s, 1H, -OH), 3,5—3,1 (m, 2H, S-CHz), 2,25 (széles s, 1H, - SH). b) lépés (5R,6S)-3-l2-(4-Hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etíl-merkapto]-6-[ l-(R)-l-hidroxi-etilj- 7-oxo-l-azabiciklof3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát ( BB-reakcióvázlat) 0,348 g (1,0 mmól) (5R,6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)-heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához, 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzécsepegtetünk 0,191 ml (1,1 mmól) díizopropil-etil-amint, majd 0,228 ml (1,1 mmól) difenil-klór-íoszfátot. Az így kapott aranysárga színű oldatot 40 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 0,447 g (1,4 mmól) 4-hídroxi-metil-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-trif]uor-metán-szulfonát 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropíl-etil-amint. Ekkor a reakcióelegyböl feketésvörös, mézgaszerü anyag válik ki. Az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acetonitril és víz 1 : 1 arányú elegyének az oldódáshoz szükséges legkisebb mennyiségében, és az oldatot felvisszük egy Cm forditott fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot 25% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 0,353 g (hozam: 47%) terméket kapunk. IR-spektrum (KBr), nü«ax: 3240 (széles, OH), 1775 (béta-laktám karbonil), 1695 (p-nitro-benzil-észter karbonil) cm'1. ‘H-NMR-spektrum (ds-aceton, delta): 9,24-7,84 (m, H, aromás), 7,4-6,9 (m, 10H, difenil-foszfét), 5,52, 5,24 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,15-4,80 (m, 4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CHMe). c) lépés (5R,6S)-3-[2-(4-Hidroxi-meti]-piridinium-l-il)-etil-merkaptoJ-6-ll-(R)-l-hidroxi-eti!]-7~oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én--2-karboxilát ( CC- reakcióvázlat) 0,348 g (0,465 mmól) (5R,6S)-3-{2-(4- -hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapLo]-6-(l-(R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát, 0,35 g 10%-os csontszenes palládium, 11 ml 0,05 mólos foszfát-puffer (pH = 7,4), 5 ml te trahi drof urán és 10 ml dietil-éter elegyét 2,76 x 105 Pa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy Celit-ágyon át kiszűrjük, a szűrletből a vizes részt leválasztjuk, és ezt a vizes részt dietil-éterrel háromszor mossuk. Ezután a vizes rész pH-jét pH = 7,4 -es puffer-oldattal 7,0-ra állítjuk, majd a vizes részben oldott illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot felvisszük egy Cis forditott fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot 2% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Az igy kapott sárgásbarna színű, szilárd anyagot egy Cis forditott fázisú szilikagéllel töltött oszlopon újra kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában 0,060 g (hozam: 36%) kivánt terméket kapunk. IR-spektrum (KBr), nüaax: 3400 (széles, OH), 1755 (béta-laktám karbonil), 1590 (karboxilát) cm'1. 1H-NMR-8pektrum (DzO), delta: 8,73, 7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 4H, aromás), 4,93 (s, 2H, CHzOH), 4,77 (t, J = = 6,0 Hz, 2H, N-CHz), 4,15 (dq, J = J* = 6,3 Hz, 1H, H—1 ’), 3,96 (dt, J = 9,2 Hz, J’ = 2,6 Hz, 1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
