190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

52

190083

53

majdnem színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat foszfor-pentoxid fölött, csökkentett nyomáson megszáritva viszkózus olaj formájában

4,50 g (hozam: 94%) terméket kapunk.

IR-spektrum (film), nün«: 3450 (erős, OH), 2560 (gyenge, SH) cm1. ^-NMR-spektrum (ds-aceton, delta):

9,10-8,05 (m, 4H, aromás), 5,01 (t, J = 5,5 Hz, 2H, N-CHz), 4,93 (s, 2H, -CH2OH), 4,43 (széles, s, 1H, -OH) 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).

b) lépés

(5R,6S)-3-[2-(3-Hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etilj- 7-oxo- l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát

(Y-reakcióvázlat)

0,174 g (0.50 mraól) (5R,6S)-6-(l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptén-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,096 ml (0,55 mmól) diizopropil-etil-amint, majd hozzácsepegtetünk 0,114 ml (0,55 mmól) difenil-klór-foszfátot. Ezután a reakcióelegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 0,223 g (0,70 mmól) 3-hidroxi-metil-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-trifluor-metánszulfonát 0,50 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,122 ml (0,70 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A sárgaszinü, mézgaszerü maradékot feloldjuk vízben, amelyhez annyi acetonitrilt adunk, hogy az oldatlan részek oldódjanak. Ezt az oldatot felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot 15X acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. A megfeleld frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon drapp, szilárd anyag formájában 0,305 g (hozam: 81%) terméket kapunk.

IR-spektrum (KBr), nüux: 3420 (széles, OH), 1775 (béta-laktám karbonil), 1695 (p-nitro-benzil-észter karbonil) cm-1.

1H-NMR-spektrum (d6-aceton, delta): 9,44-7,72 (m, 8H, aromás), 7,22- 6,91 (m, 10H, difenil-foszfát),

5,53, 6,27 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H, N-CHí), 4,75 (s, 2H, CH2OH), 4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHMe).

c) lépés

(5R,6S)-3-[2- (3-Hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[ l-(R)-hidroxi~ -etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát

(Z-reakcióvázlat)

0,145 g (0,194 mmól) (5R,6S)-3-l2-(3- -hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6- [ 1- ( R )- hidroxi-e til ]- 7-oxo- 1-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, amely 5 csepp vizet is tartalmaz, hozzáadunk 6,0 ml 0,05 mólos foszfát-puffért (pH = 7,4), 0,145 g 10%-os

csontszenes palládiumot és 10 ml dietil-étert. A reakcióelegyet egy Parr-féle hidrogénező készülékben 2,76 x 105 Pa nyomáson 1 órán ét hidrogénezzük, majd a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük, és kevés vizzel és dietil-éterrel mossuk. A vizes részt leválasztjuk és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. Ezután a vizes részt 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és pH-ját pH = 7,4-es pufferral 7,0-ra állítjuk. A vizes oldatból a beoldott illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd az oldatot felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vizzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárga, szilárd anyag formájában 36 mg (hozam: 51%) terméket kapunk. Ezt a terméket fordított fázisú szilikagélen, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva szilárd anyag formájában 31 mg (hozam: 41%) tiszta terméket kapunk.

IR-spektrum (KBr), nüux: 3300 (széles, OH), 1755 (béta-laktám karbonil), 1590 (karboxilát) cm'1.

1H-NMR-spektrum (DzO, delta): 8,78-7,94 (m, 4H, aromás), 4,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H, N—CH2), 4,83 (s, 2H,

CH2OH), 4,16 (dq, J = J’ = 6,2 Hz, 1H, H-l’), 3,98 (dt, J = 9,1

Hz, J’ = 2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75- 3,20 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H),

1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe). UV-spektrum (H2O), lambda««*: 294 (ep szilon = 7614), 266 (epszilon =

= 6936) nm.

ti/2 = (pH - 7,4, 36,8 °C): 14,0 óra.

6. példa

(5R,6S)-3-[2-(4-Ridroxi-metil-piridinium-l-iI)-etil-merkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil J- 7-oxo-l-azabiciklo( 3.2. Ojhept-2-èn-2-karboxilát [(le) képletJ

a) lépés

4-Hidroxi-metil-1-( 2-merkapto-etil)-piridinium- trifluov-metà nszu lfonà t

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

28