190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

50

190083

51

felviBSZük egy 7,0 x 3,5 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, az acetonitril kezdeti mennyisége 25X, az elúció befejezésekor az acetonitril részaránya 50%. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 1,01 g (hozam: 90%) cim szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nü«ax: 3700-3100

(OH), 1778 (béta-laktám karbo-nil), 1700 (p-nitro-benzil-észter karbonil), 1635 (piridinium), 1595 (fenil), 1521 (nitro), 1335 (nitro), 895 cm-1 (nitro).

•H-NMR-spektrum (DMSO-ds, delta): 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz, CHaCHOH),

2,43 (s, piridiniumcsoporton lévő CHa), 4,75 (2H, m, CHzN*), 5,38 (AB quartett középpontja, Ja,b =

= 14,3 Hz, p-nitro-benzil-C6oport CHî), 6,6-7,5 (10H, m, fenil), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), p-nitro-benzil-csoport .orto-helyzetű hidrogénjei), 8,0-8,5 (3H, m, piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje + p-nitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,82 (2H, s, piridiniumcsoport ortohelyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), lambda»«: 270,

(epszilon = 11570), 306 (epszilon = 7343) nm.

Analízis a C37H38N3O10SP.H2O képlet alapján:

számított: C: 58,03, H: 5,26, N: 5,48,

S: 4,18%;

talált: C: 57,98, H: 5,05, N: 5,22,

S: 4,34%.

c) lépés

3-12-(3,5-Dimetil-piridinium-l-il)-etilmerkaptoJ-6cc-[ l-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l--azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát

( W-reakcióvázlat )

0,600 g (0,80 mmól) 3-[2-(3,5-dimetil-piridinium-l-il-etilmerkapto]-6cc-[ l-(R)-hidroxi-etill-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 36 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 36 ml dietil-étert, 44 ml 0,05 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffert (pH = 7,4) és 0,60 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 2,76 x 105 Pa nyomáson, 23 °C hőmérsékleten 1,25 órán át hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk, és kétszer 5 ml fenti puffer-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesitjük, egy Celit-ágyon átszűrjük, a Celit-ágyat 40 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részből a beoldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 10,0 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 0,186 g (hozam: 64%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr), nüaax: 3700-3100

(OH), 1760 (béta-laktám karbonil), 1595 cm"1 (karboxilát).

‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3CHOH), 2,45 (6H, s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 2,81 (d, J = 9,2 Hz, H-4),

2,96 (d, J = 9,2 Hz), H-4), 3,22 (dd, J = 2,6 Hz, J = 6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J = 6,2 Hz, CH2S), 3,84 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH), 4,71 (t, J = = 6,2 Hz, CH2N*), 8,21 (1H, s, piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 8,46 (2H, s, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), lambda*«: 279 (epszilon = 8345), 296 (epszilon =

= 7714) nm.

(oc)d23 = +40,7» (c = 0,53, víz).

ti/2 = 16,9 óra (10*4 mólos foszfát-pufferban, pH = 7,4-nél, 36,8 0 hőmérsékleten

mérve).

5. példa

(5R,6S)-3-[2-(3-Hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]- 7-oxo-1 -azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2- karboxilát [(Id) képlet]

a) lépés

3-lUdroxi-metil-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-trifluor-metánszulfonát

(X- reakcióvázlat)

2,91 ml (0,030 mól) 3-piridin-metanolhoz hozzácsepegtetünk 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat, majd 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot. Az igy kapott homogén elegyet olajfürdön, nitrogén atmoszférában 20 órán át 50-70 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet feloldjuk 15 ml vizben, és ötször 5 ml diklór-metánnal kirázzuk. A vizes részből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot felvisszük egy Cm fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókból az oldószert ledesztilláljuk. Az igy kapott halványsárga színű, olajos anyagot újra kromatografálva

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27