190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
48 190083 49 (dd, J = 3,2 Hz, J = 1,1 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetû hidrogénjei). UV-spektrura (H2O), lambda««»: 259 (epszilon = 5800), 296 (epszilon = = 7030) nm, T1/2 = 13,5 óra (felezési idő), /10~4 mólos foszfátpufferban, pH = 7,4-nél 36,8 °C hőmérsékleten mérve/. B) módszer (T-reakcióvézlat) 5,77 g (11,4 mmól) 3-[2-(piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6cc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid 170 ml 0,2 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó pufferral (pH = 7,22) készült oldatához hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránt, 30 ml dietil-étert és 5,7 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 2,76 x x 105 Pa nyomáson, 22 °C hőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort egy Celit-ágyon keresztül kiszűrjük. A Celit-ágyat kétszer 15 ml vízzel mossuk, a szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük és hozzáadunk 100 ml dietil-étert. A vizes részt leválasztjuk, háromszor 100 ml dietil-éterrel mossuk, a vizes részbe beoldódott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy 4,5 x 20 cm méretű, Cia-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel, majd 1% acetonitrilt tartalmazó vizzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat egyesitjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 2,48 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk. E termék analitikai adatai azonosak az A) módszerben leírt módon kapott termék adataival. 4. példa 3-[2-(3,5-Dimetil-piridinium-l-il)-etilmerkaptoJ-6cc-f l-(R)-hidroxi-etil J-7-oxo-1 -aza biciklo (3.2.0) he pt-2-én-2-karboxilét [(Ic) képlet) a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-3,5-dimetil-piridi-nium-metánszulfonát ( U-reakcióvázlat) 2,51 ml (0,022 mól)3,5-lutidinhez hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsavat, és a 3,5-lutidinium-metánszulfonát Így kapott szuszpenziójához hozzáadunk 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidoL A reakcióelegyet 24 órán át 55 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd 23 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5 ml vizet és 5 ml dietil-étert. A vizes részt leválasztjuk, és 6 x 4 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részbe beoldódott dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 6,0 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vizzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon színtelen szirup formájában 2,4 g (hozam: 91%) terméket kapunk. IR-spektrum (film), nüw: 2520 (SH), 1628 (piridinium), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (szulfonát), 1040, 938, 765, 680 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 2,31 (3H, s, metán-6zulfonát), 2,47 (6H, s, piridiniumcsoporton lévő CHa), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, AzB-rendszer B-része, SH), 3,06 (2H, m, iDzO-val (2H, t, J = 6,5 Hz)], CH2S}, 4,65 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N*), 8,34 (1H, s, piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 8,79 (2H, s, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei). UV-spektrum (H2O), lambda««»: 271 (epszilon = 4860) nm. Analízis a CioHi7N03S2.0,5HzO képlet alapján: számított: C: 44,09, H: 6,66, N: 5,14, S: 23,54%; talált: C: 44,26, H: 6,49, N: 5,17, S: 24,18%. b) lépés 3-[2-(3,5-Dimetil-piridinium-l-il)-etilmerkapbo]-6ac-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-azabiciklo(3.2,0)hept-2-én-2-karbonsav-(p--nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát ( V- reakcióvázlat) 0,523 g (1,50 mmól) 6oc-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil (-észter 6,0 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml (1,8 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet félórán át keverjük, majd hozzáadjuk 0,493 g (1,87 mmól) 1— (2— -merkapto-etil)-3,5-dimetil-piridinium-metán -szulfonát 1,9 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropiletil-amint. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük majd 26 ml, 0 °C hőmérsékletre hűtött vízzel higitjuk, és G 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
