190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

42

190083

43

b) lépés

2-(Trifenil-metilmerkapto)-etü-meténszulfortét

(K-reakcióvázlat)

2,66 g (8,30 mmól) 2-(trifenil-metilmerkaptoj-etanol 39 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,704 ml (9,10 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd az elegyhez negyedóra alatt hozzácsepegtetünk 1,34 ml (9,6 mmól) trietil-amint. Negyedórás keverés után a hütófürdót eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük. Ezután 10 ml vízzel, utána 10 ml 0,5 normál citromsav-oldattal, ezután újra 10 ml vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül megint vízzel mossuk. A diklór-metános részt magnézium-szulfát és magnézium-oxid elegyén megszáritjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sűrű, szirupszerü anyag állás közben kikristályosodik. A kristályos terméket dietil-éterrel eldörzsölve fehér színű, szilárd anyagot kapunk, súlya: 2,1 g (hozam: 63%) op.: 95-98 °C.

IR-spektrum(KBr), numax : 1580, 1565

(fenil), 1350, 1175, 1165 cm’1

(szulfonát).

:-spektrum

(CDCI3,

delta):

2,51

(2H,

t, J

= 6,6 Hz,

CHzS),

3,07

(3H,

s,

metán-szulfonát),

3,87

<2H,

t, J

= 6,6 Hz,

CH20),

7,34

(15H,

m, fenil).

c) lépés

l-(2- Trifenil-metilmerka p to-e til)-piridi-nium-metánszul fortét

( L- reak cióvázlat )

0,598 g (1,50 mmól) 2-(trifenil-metilmerkapto)-etil-metánszulfonát, 0,020 g tetra-n-butil-ammónium-jodid és 1,2 ml (15,0 mmól) piridin elegyét 3 órán át 90 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána 25 °C hőmérsékletre hűtjük, a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott fehér színű, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. A kristályos terméket kiszűrjük, ily módon 0,66 g (hozam: 92%) terméket kapunk, op.: 135-150 °C (bomlik).

IR-spektrum (KBr), nüux: 1628 (piridi nium), 1590, 1575 (fenil),

1190 cm-1.

»H-NMR-spektrum DMSO-ds, delta): 2,31 (3H, s, metánszulfonát), 2,82 (2H, m, CHíS), 4,40 (2H, m, CHzN4),

7,28 (15H, m, fenil), 8,12 (2H, m, a piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,59 (1H, m, a piridiniumcsoport para-helyzetü

hidrogénje), 8,84-8,85 (2H, dd,

J = 1,3 Hz, J = 6,7 Hz, a piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

Analizis a C27H37NO3S2.H2O képlet alapján:

számított: C: 65,43, H: 5,90, N: 2,83,

S: 12,94%;

talált: C: 65,77 H: 5,81, N: 3,25,

S: 12,55%.

d) lépés

l-(2-Merkapto-etil)-piridinium-metárt-szul fortét

A) módszer

(M- reakció vázlat)

8,0 ml (0,099 mól) piridinhez hűtés közben hozzácsepegtetünk 1,95 ml (0,03 mól) metánszulfonsavat, és a piridínium-metánszulfonát igy kapott piridines szuszpenziójához hozzáadunk 1,96 ml (0,033 mól) etilén-szulfidct. A reakcióelegyet 16 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerő maradékot néhány ml vízben oldjuk, és a vizes oldatot felvisszük egy 40 x 16 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon színtelen, szirupszerü anyag formájában 6,5 g (hozam: 91%) terméket kapunk.

IR-spektrum (film), nü«*: 2300-2600

(széles, SH), 1635 (piridinium), 1490, 1200 (szulfonát), 1068,

1060, 1045, 791, 780 cm*1.

1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 2,32 (3H, s, metánszulfonát), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, az A2B-rendszer B-része, SH), 3,07 (2H, m

[DíO-val, 3,08 (2H, t, J = 6,5

Hz)] CHzS}, 4,76 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N*), 8,19 (2H, m, a piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,6 (1H, m, a piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 9,08 (2H, dd, J = 6,8

Hz, J = 1,4 Hz, a piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).

UV-spektrum (H2O), lambda«*: 206 (epszilon = 5230), 258 (epszilon =

= 3760) nm.

B) módszer

(N-reakcióvázlat)

0,477 g (1,0 mmól) l-(2-trifenil-metilmerkapto-etil)-piridinium-metánszulfonát 25 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,335 g 1.1,05 mmól) higany(II)-acetátot, és az

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65