190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására

38

190083

39

2. példa

3-[3-( Piri dini u m-l-il)-propilmerka pto j-6cc-[ l-( R)-hidroxi~etilJ- 7-oxo-l -azabicik - Io(3.2.0)hept-2~én-2-karboxiIát [(Ib) képlet]

a) lépés

3-(3-Hidroxi-propilmerkapto)-6cc-[l-(R}-bidroxi-etil ]- 7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)~ -észter

( F- rcakcióvézlal )

926 mg (2,66 mmól) 6-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter | (Illa) képlet] 15 ir.l acetonitrillel készült oldatát nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadjuk 349 mg (2,7 mmól) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 725 mg (2,0 mmól) difenil-klór—foszfát 0,7 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet negyedórán át -10 °C hőmérsékleten keverve

3-(difenil-foszforiloxi)-6cc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter keletkezik. Az említett negyedórás keverés után az oldathoz hozzáadjuk 326 mg (2,8 mmól) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 273 mg (3,0 mmól) 3-merkapto-propanol 0,5 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten, majd éjszakán át 5 °G hőmérsékleten keverjük. Utána 100 ml etil-acetéttal hígítjuk, és az oldatot 100 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszánt juk, majd körülbelül 5 ml térfogatra betöményítjük. Ekkor fehér színű, kristályos anyag válik ki, melyet kiszűrünk és dietil-éterrel mosunk. Ily módon fehér szinü, kristályos anyag formájában 830 mg (hozam: 74%) (Vb) képletü, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142-144 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,5-2,0 (2H, m), 2,8-3,6 (7H, m), 4,60 (111, t, J = 5,0 és 5,0 Hz), 5,1 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,25 (1H, d, J = = 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J =

= 14,0 Hz, 7,70 (2H, d,J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). IR-spektrum (KBr), nűm: 3400, 1770 és 1600 cm-1.

Analízis a Ci9H22Nz07S.l/2Hz0 képlet alapján:

számított: C: 52,90, H: 5,33, N: 6,49,

S: 7,42%;

talált: C: 53,10, H: 5,08, N: 6,61,

S: 7,65%.

b) lépés

3-'3-Jód-propilmerkaplo)-6ac-[ l-(R)-hidroxi-etil ]~ 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2~ -én-2-karbonsav-{p-nitro-benzil)-észter

(G- reakcióvázlat)

810 mg (1,91 mmól) (Vb) képletű vegyület 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 400 mg (2,10 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot, majd 268 mg (2,20 mmól) dimetil-amíno-piridint, és az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána etil-acetát és jeges viz elegyére öntjük, az etil-acetátos részt 40%-os foszforsav-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva sárga színű olaj formájában kapjuk a (VIb) képletű tozilátot, amelyet további tisztítás nélkül, az alábbiak szerint alakítunk át a (11b képletű) jód-vegyületté. A nyers (VIb) képletü vegyületet feloldjuk 30 ml acetonban, hozzáadunk 1,5 g (10 mmól) nátrium-jodidot, és az elegyet 16 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Utána etil-acetát és víz kétfázisú elegyére öntjük, az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A sárga színű, szirupszerű anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon fehér szinű, amorf por formájában 142 mg (hozam: 18,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

1H-NMR-spektrum (aceton-d6, delta): 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,7-3,5 (7H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,30 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,65 (1H, d, J = = 14,0 Hz), 7,80 (2H, d, J =

= 8,5 Hz), 8,30 (2H, d, J =

= 8,5 Hz).

IR-spektrum (KBr), nüau: 3500, 1770 és 1600 cm"1.

c) lépés

3-[3-(Piridinium-l-il)-propilmerkapto}-6cc--[ l-(R)-hid roxi- etil]- 7-oxo- 1-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát

( H - r eakcióvázlat )

140 mg (0,3 mmól) (Ilb) képletű jód-vegyület 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 50 mg (0,6 mmól) piridint, majd 100 mg (0,5 mmól) ezüst-perklorét 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga szinü, mézgaszerü anyag formájában az (I’b) képletü vegyülethez jutunk.

IR-spektrum (KBr), nüaax: 3400, 1770,

rj

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

G0

65

21