190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
36 190083 37-40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,3 g (11,3 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd hozzácsepegtetjük, 1,26 g (12,4 mmól) trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át -40 °C hőmérsékleten, majd 2 órán ét -30 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, és ezután 700 ml etil-acetát és 100 ml 5%-os, vizes foszforsav-oldat kétfázisú elegyére öntjük. Az etil-acetátos részt telített nátriura-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon fehér szinű, amorf szilárd anyag formájában 3,55 g (hozam: 75%) cim szerinti vegyületet kapunk. m-NMR-spektrum (CDCLs, delta): 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). IR-spektrum (KBr), nü««: 3400, 1770 és 1600 cm'1. Analízis a C19HZ2N2O9S2 képlet alapján: számított: C: 46,90, H: 4,56, N: 5,76%; talált: C: 46,52, H: 4,32, N: 5,91%. c) lépés 3-(2-Jód-etilmerkapto)-6ac-[l-(R)-hidroxi-etil 17-oxo-l -azabiciklo(3.2.0/hept-2-én--2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter ( D- reakció vázlat ) 350 mg (0,72 mmól) (Via) képletü vegyület é 216 mg (1,4 mmól) nátrium-jodid 20 ml acetonnal készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána az acetont ledesztilláljuk, és a maradékként kapott fehér színű, amorf szilárd anyagot 10 ml dietil-éter és 10 ml viz kétfázisú elegyében szuszpendáljuk. A fehér szinű, oldatlan, szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszáritjuk, ily módon fehérszinű, amorf, porszerű anyag formájában 300 mg (hozam: 80%) (Ila) képletü cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H, m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,45 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), J = 8,5 Hz). és 8,27 (2H, d, IR-spektrum (KBr), és 1700 cm*1. nüia*: 3500, 1768, Analízis a CisHigNzOel képlet alapján: számított: C: 41,71, H: 3,70, N: 5,41, I: 24,48%; talált: C: 42,10, H: 3,75, N: 5,97, I: 23,20%. d) lépés 3-[2-(Piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6cc--[1- (R)-hi droxi-etilj- 7-oxo-1 -azabiciklo-(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát ( E-reakcióvázlat) 327 mg (0,63 mmól) (11a) képletü köztitermék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 100 mg (1,26 mmól) piridint, majd 139 mg (0,67 mmól) ezüst-perklorát 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és igy halványsárgás színű, mézgaszerü anyag formájában az (I’a) képletű vegyülethez jutunk, amelyet 300 mg Celittel melegen eldörzsölve amorf szilárd anyagot kapunk. IR-spektrum (KBr), nünx: 3400, 1770, 1700 és 1100 cm'1, ezt az (I’a) képletü vegyületet további tisztítás nélkül hidrogénezzük. igy az (l’a) képletü vegyület 50 ml dietil-éter és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához hozzáadjuk 126 mg (1,26 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 110 mg (0,63 mmól) dikálium-hidrogén-foszfát 50 ml vízzel készült oldatát, majd az elegyhez 350 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk, és 60 percen át egy Parr-féle hidrogénező készülékben 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és 2 x 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. Az igy kapott, sárga szinű, porszerű anyagot egy 8 g Cis-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon, 5,5 x 104 Pa nyomáson kromatografálva tisztítjuk, eluensként vizet használunk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatogláfiásan analizáljuk, és a lambda«« =- 300 nm-nél ultraibolya abszorpciót mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehér szinű, amorf szilárd anyag formájában 40 mg [hozam a (Ila) képletű vegyületre számítva: 19%J (la) képletü, cim szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,90-3,70 (7H, m), 3,75-4,20 (2H, m) és 7,70-8,80 (5H, m). IR-spektrum (KBr), nüux: 3400, 1760 és 1590 cm'1. Analízis a C16H18N2O4S.2H2O képlet alapján: számított: C: 51,89, H: 5,40, N: 7,56%; talált: C: 49,91, H: 5,08, N: 7,11%. UV-spektrum (etanol), lambda««: 296 nm (epszilon = 7696). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
