190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
22 190083 23 nyában a növekedést elősegítő adalékanyagokként, élelmiszerek konzerválószereiként, az ipari eljárások során baktériumölő anyagokként, például a papírgyárakban a vízoldható festékekben vagy mosóvizekben, amelyekben e vegyületek a káros baktériumok növekedését meggátolják, továbbá fertőtlenítőszerekként az orvosi és fogorvosi műszereken a káros baktériumok növekedésének meggátlására vagy e baktériumok elpusztítására. E vegyületek különösen alkalmasak azonban a Gram-pozitiv vagy Gram-negatív baktériumok által embereken és állaLokon előidézett fertőző betegségek kezelésére. A jelen találmány szerinti, gyógyászatiig hatásos vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, vagy gyógyászati készítmények formájában, amelyek a karbapenem-vázas hatóanyagon kívül valamely gyógyászatiig elfogadható vivőanyagot vagy higitószert tartalmaznak. E vegyületeket többféle úton adagolhatjuk, a legfontosabb adagolási módok az orális (szájon át való), helyi és a parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való), vagyis intravénás (a vénán keresztül való) és intramuszkuláris (az izomba való) adagolás. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, ilyenek például a kapszulák, tabletták, porok és más, hasonlók, vagy pedig cseppfolyós halmazállapotúak, ilyenek az oldatok, szuszpenziók és emulziók. E vegyületeket előnyösen injekció formájában adagoljuk, az injekciós készítményeket alkalmazhatjuk ampullákban mint dózis-egységformákban, valamint több dózist tartalmazó kiszerelésben. E készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerformák kialakításához szükséges szereket, például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és diszpergálószereket. E formában, vagy pedig por formájában, amelyből az adagolás előtt valamely alkalmas vivőanyaggal, mint például steril vízzel állíthatjuk elő az injekciós készítményt. Az alkulmazott dózis nagymértékben 5 függ az adott hatóanyagtól, a készítmény formájától, az adagolás módjától, a beteg állapotától, valamint attól, hogy az adott mikroorganizmus a szervezet mely részét támadta meg. A kezeléshez használt dózist és az 10 alkalmazás módját a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Általában azonban e vegyületeket emlősöknek parenterálisan vagy orálisan naponta és testsúly-kilogrammonként körülbelül 5 mg és 200 mg közötti mennyiségben ada- 15 góljuk. A vegyületeket általában osztott dózisokban, például naponta három vagy négy alkalommal adjuk be. A jelen találmány szerinti karbapenem-származékok mind in vitro, mind in vivo 20 körülmények között kimutatható, erős, széles spektrumú baktériumellenes hatásának, valamint kismértékű toxicitásának szemléltetése céljából az alábbiakban megadjuk néhány, a jelen találmány szerinti előnyös karbapenem- 25 -származék hatástani adatait. In vitro hatás kimutatása 30 Az (la) képletü karbapenem-származék egy mintáját vízben oldjuk, táptalajjal hígítjuk, és az alábbi táblázatban megadott mikroorganizmusokat ezen oldat jelenlétében, éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. 35 A higilásos módszerrel meghatározott, pg/ml-ben kifejezett minimális gátló koncentráció (MIC) értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. összehasonlító vegyületként N-formimidoil-tienamicint használunk. 40 Az (la) képletü karbapenem-származék in vitro baktériumellenes hatása Mikroorganizmus la S. pneumoniae A-9585 0.002 S. pyogenes A-9604 0.008 S. aureus A-9537 0.008 S. aureus1 A-9537 0.03 S. aureus2 A-9606 0.016 S. aureus3 A15097 4 S. faecalis A20688 0.5 E. coli (hígítás: 10"4) A15119 0.03 E. coli (hígítás: 10'3) A15119 0.06 E. coli (higitás: 10~2) A15119 0.06 E. coli (hígítás: 10*4) A20341-1 0.003 E. coli (hígítás: 103 ) A20341-1 0.06 MIC, pg/ml N-Formimidoil-tienamicin 0,004 0.001 0.004 0.016 0.008 0.5 0.5 0.016 0.03 0.06 0.03 0.03 13
