190083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására
20 190083 21-amint használunk. A (IV) általános képletű köztiterméket széles hőmérséklet-tartományon belül reagáltathatjuk a (VII) általános képletű merkaptán-származékkal, például -15 °C és szobahőmérséklet közötti, de előnyösen -15 °C és +15 °C közötti, de legelőnyösebben 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. A (IV) általános képletű köztiterméknek a (VII) általános képletű kvaterner amino-alkil-merkaptán-származékkal való reagáltatása útján előállított karbapenem-vázas termék egyensúlyt tart egy anionnal (a kvaterner amino-alkil-merkaptán-származékból származó anionnal, például difenil-foszfát- vagy klór-anionnal), ezt az aniont ebben a reakciólépésben helyettesíthetjük valamely más anionnal, például valamely gyógyészatilag elfogadható anionnal, a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy az aniont a következő, a védőcsoport lehasítására szolgáló lépésben távolítjuk el. Ha a kvaterner karbapenem-származék és az anion oldhatatlan sót képez, akkor ez a termék kikristályosodhat a reakcióelegyből, és szűrés útján tiszta állapotban elkülöníthetjük. Miután a kívánt karbapenem-származékot a fentiekben leírt reakciólépés során előállítottuk, kívánt esetben eltávolíthatjuk az (1’) általános képletű vegyület R2' karboxil-védőcsoportját, mégpedig önmagában ismert módszerekkel, amint ezt az általános szintézisút leírása kapcsán a fentiekben ismertettük. A (VII) általános képletű merkaptán-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (Villa), vagy pedig a (Ville) általános képletű, ahol R10, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, szulfidot valamely (b’l általános képletű, (a fentiekben meghatározott) heteroaromás aminnal és egy erős savval reagáltatunk. A reakciót valamely semleges szerves oldószerben, mégpedig előnyösen valamely nem-poláros, szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy más hasonlókban, vagy pedig oldószer nélkül végezhetjük. Ha a felhasznált amin és szulfid cseppfolyós halmazállapotú, vagy pedig, ha a szilárd amin oldható a cseppfolyós halmazállapotú szulfidban, akkor a reakciót előnyösen oldószer hozzáadása nélkül végezzük. Az alkalmazott erős sav anyagi minősége nem döntő jelentőségű, használhatunk például erős szervetlen vagy szerves savakat, mint például sósavat, bróm-hidrogénsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, trifluor-metán-szulfonsavat és más, hasonlókat. A (VII) általános képletű kvaterner amino-alkil-merkaptán-származékot körülbelül 12-20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő. Előnyösen általában körülbelül 50-70 °C hőmérsékleten dolgozunk. A szulfidot, aromás amint és a savat előnyösen olyan arányokban alkalmazzuk, hogy a szulfid és a sav mennyisége molárisán körülbelül azonos legyen, és az alkalmazott amint fölöslegben, például a szulfid vagy sav mennyiségére számított 2 mólnyi és 3 mólnyi közötti mennyiségben alkalmazzuk. A kvaterner amino-alkil-merkaptán-származék egyensúlyt tart az alkalmazott savból származó anionnal. Természetesen eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű köztitermékben szereplő aniont önmagában ismert módszerekkel valamely más anionnal helyettesítjük, és így használjuk fel e reagenst a (IV) általános képletű, karbapenem-vázas vegyülettel való reakcióhoz. Egyes (I) általános képletű vegyületekben, ahol az A csoport helyén cikloalkiléncsoport vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport szerepel, egy vagy több további aszimmetriás szénatom lehet jelen, és ezáltal az ilyen vegyületek előállítása során diasztereoizomerek keletkezhetnek. A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak az ilyen diasztereoizomerek keverékei, valamint az egyes tiszta diasztereoizomerek is. Más fi-laktámvázas antibiotikumokhoz hasonlóan az (I) általános képletű vegyöleteket is önmagában ismert módszerekkel gyógyészatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk, amely sók a jelen találmány céljait tekintve lényegében egyenértékűek a nem só formájában lévő vegyületekkel. így például feloldhatunk valamely (1) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, valamely alkalmas semleges oldószerben, és hozzáadhatjuk valamely gyógyászatilag elfogadható sav egy egyenértéknyi mennyiségét. A kívánt savaddiciós sót önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kicsapással, fagyasztva szárítással vagy más, hasonló módszerekkel különíthetjük el. Ha az adott (I) általános képletű vegyületben további bázikus vagy savas csoportok vannak jelen, akkor ezek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal vagy savakkal képzett sóit hasonló módon, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Valamely olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése karboxil-védőcsoport, átalakíthatunk valamely olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy egy anionos töltés gyógyászatilag elfogadható só. Az (1) általános képletű új karbapenem-származékok, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy anionos töltés vagy karboxil-védőcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói különféle Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumokkal szemben erős antibiotikus hatást mutatnak, és ezáltal e vegyületeket felhasználhatjuk az állatok takarmá5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
