190082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben jól és gyorsan oldódó készítmények előállítására bázisos nitrogénatomot tartalmazó, kevéssé és lassan oldódó gyógyszeranyagokból
4 190082 5 polietilénglikolt tartalmazó készítmények (4 151 273 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint olyan diszperziók, melyek egyik komponense egy cellulóz-származék vagy keményítő származék (3 013 839 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) és olyan kifejezetten dipyrldamol-ra vonatkozó készítmények, mely savat és egyéb szokásos adalékokat I s tartalmaz és amelyet valamilyen cellulóz-származékkal, például többek között hidroxi-etil-cellulózzal, együtt granulálnak (2 101 484 sz. nagy-britannia-i szabadalmi leírás). összefoglalva könnyen belátható, hogy számtalan szakirodalmi forrásban foglalkoztak már vízben, illetve emésztőnedvekben nehezen oldaható gyógyászatilag hatásos vegyületek oldékonyságának növelésével. E célra több különböző módszer vált Ismertté, így külön-külön a porlasztásos beágyazás vagy különféle segédanyagok alkalmazása, mint amilyenek a tisztán bázikus anyagok esetén alkalmazott különféle gyógyászati szempontból elfogadható savak vagy polietiléngllkol-féleségek, azonban a bázisos nitrogénatomot tartalmazó farmakonok esetén sem külön a porlasztásos eljárás, sem pedig a különféle segédanyagok alkalmazása nem vezetett a kívánt mértékű oldódás-növekedéshez. Kutatómunkánk célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása volt, amellyel az eddig ismertetett eljárások hiányosságainak és hátrányainak kiküszöbölése mellett, egyszerű és könnyen alkalmazható eljárással vízben és a gyomornedvekben is jól és gyorsan oldódó készítmények állíthatók elő a bázisos nitrogénatomot tartalmazó, vízben nehezen és lassan oldódó, gyógyszer-hatóanyagokból. Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy vízben rendkívül jól és gyorsan oldódó késztményeket kapunk az említett rosszul és/vagy lassan oldódó, bázis-jellegű gyógyszer-hatóanyagokból, ha a bázisos hatóanyagot valamely nem toxikus, vízben jól oldódó szilárd segédanyag, előnyösen karbamid, szilárd többértékű alkohol, szénhidrát vagy polimer, például polietilénglikol vagy jól oldódó cellulóz-származék és valamely gyógyászati szempontból elfogadható sav feleslegének hozzáadásával 1 és 2 között pH-értékre savanyított vizes oldatba visszük és e savas oldat porlasztással történő bepárlása útján a gyógyszer-hatóanyag és a jól oldódó segédanyag elegyét szemcsés szilárd készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással bármely vízben nehezen és/vagy lassan oldódó, szerves bázisjellegű gyógyszer-hatóanyagból készíthetünk jól és gyorsan oldódó terméket; különösen jól alkalmazható az eljárás a vinkamin-származékok, mint a vinpocetin (apovinkaminsav-etilészter) és a cinnarizin (1- -cinnamil-4-benzhidril-piperazin) jól és gyorsan oldódó gyógyszerkényítményekké való alakítására. A gyógyszer-hatóanyagként alkalmazott szerves bázis savaddíciós sójának képzésére a találmány szerinti eljárásban savként vízbán oldódó addiciós sókat képező, az alkalmazott mennyiségekben nem toxikus és káros mellékhatásoktól mentes savak, például sósav, kánsav, valamint egy- vagy többértékű szervas savak, különösen citromsav vagy borkősav alkalmazhatók. Az Ilyan savakat a savaddíciós só képzésére szükséges sztőchiometr kus mennyiséghez viszonyítva 30-50*, előnyösen 40* feleslegben alkalmazzuk, úgy, hogy a porlasztószáritásra kerülő vizes oldat pH-értéke előnyösen 1 és 2 között legyen. A hatóanyagnak a porlasztószáritással kapott szilárd készítményben való beágyazására szolgáló, vízben jól oldódó segédanyagként például tejcukor, szorbit, mannit, 4000, 6000 vagy 20 000 átlagos molekulasúlyú polietilénglikol, karbamid, polivinil-pirrolidon, ír etil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, -hidroxipropil-cellulóz, hi droxipropil-metil -cellulóz, valamint ezek keverékei alkalmazhatók. E beágyazó segédanyagok mennyiségi aránya függ az adott esetben alkalmazott segédanyag minőségétől; a legelőnyösebb mennyiség az egyes beágyazóanyagok illetőleg anyagkeverékek esetében kísérletileg állapítható meg. Tapasztalataink szerint karbamid a kalmazása esetén ezt a porlasztandó oldat őszes szárazanyagtartalmára számítva 80-90 súly*, hidroxietil-cellulóz vagy más oldható callulóz-származék alkalmazása esetén ezeket 3-10 súly* mennyiségi arányban célszerű alkalmazni. A hatóanyag és a beágyazóanyag fent leírt módon elkészített savas vizes oldatának porlasztásos szárítása célszerűen porlasztótárcsás berendezésben, 100 °C és 115 °C közitti, előnyösen 110 °C körüli hőmérsékletű levegőárammal, percenként 20 000-30 000 porlasztótárcsa-fordulatszámmal történhet. I yen körülmények között a találmány szerinti eljárással finom elosztású, egyenletes, körülbelül 10-30 mikrométer szemcsenagyságú porlasztóit száraz terméket kapunk, amely vízben könnyen és gyorsan oldódik. Bár a találmány szerinti eljárás egyes elemei, mint a szsrves bázisok vízben a bázisnál jobban oldódó savaddíciós sóinak képezése, a hatóanyag oldékonyságának növelése hidrotróp segédanyagok alkalmazása és az anyag porlasztószáritással történő mikronizálása útján - amint ez a technika állásának fenti ismertetéséből is kitűnik - önmagukban már ismertek voltak, egyáltalán nem volt előre látható, hogy ezeknek a műveleteknek a találmány szerinti kombinációja útján a hatóanyag oldhatósásának az egyes műveleti elemek additív futását messze meghaladó mértékű növelése érhető el. Ennek kimutatása céljából összehasonlító kísérleteket végeztünk a vinpocetin (apovinkaminsav-etil-ész-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
