190082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben jól és gyorsan oldódó készítmények előállítására bázisos nitrogénatomot tartalmazó, kevéssé és lassan oldódó gyógyszeranyagokból
6 190082 7 tar) hatóanyagból különböző ismert oldékonyságnövelő módszerekkel, illetőleg a találmány szerinti eljárással előállított készítmények oldhatóságának meghatározására. A kísérleteket a XX. amerikai gyógyszerkönyv (USP XX) szerinti módszerrel, 50 percenkénti fordulattal forgatott kosárban elhelyezett 1 g hatóanyagból (vinpocetin bázisra számítva) 900 ml 37 °C hőmérsékletű desztillált vízbe, illetőleg savoldatba 90 perc alatt kioldódó hatóanyag mennyiségének 224 mm hullámhosszon történő spektrofotometriás meghatározása útján, ami kőris az alábbi táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk: Készítmény Kioldódott hatóanyag vinpocetin-bázls vízben 0.7 ug/ml vinpocetin-bázis 5%-os karbamid-oldatban 5.1 /ug/ml vinpocetin-bázis 0,01 n sósavban 430 ug/ml porlasztva szárított vinpocetin-hidroklorid vízben 84.1 ug/ml porlasztva szárított vinpocetin-bázis 0,01 n sósavban 661 /ug/ml vinpocetin-hidroklorid + karbamid savas oldatból porlasztással szárítva, vízben 1750 ug/ml Amint a fenti táblázat adatai mutatják, a vízben gyakorlatilag alig (0,7 ug/ml) oldódó vinpocetin-bázis oldhatósága sósavval hidrokloriddá történő átalakítás és ez utóbbi por- 25 lasztva szárítása után is csak 84,1 u9/ml-re emelkedik, míg a találmány szerinti készítmény minden más oldhatóság-növelő eljárás termékét többszörösen felülmúlva 1750 ug/ml oldhatóságot mutat. Hasonlóan kedvező képet 30 mutat a találmány szerinti eljárással előállított készítmény az oldódási sebesség szempontjából is: az alábbi 1. példa szerinti vinpocetin-készítménynek a fent ismertetett, XX. amerikai gyógyszerkönyv szerinti eljárással 35 való vizsgálata során a 37 °C-on 90 perc alatt kioldódó hatóanyag-mennyiség 60%-a már 5 perc alatt, 70%-a pedig 10 perc alatt oldódott. Hasonlóan kiváló oldékonyságot mutatott a 2. példa szerinti cinnarizin-készít- -10 mény is, sőt ennél a 90 perc alatt kioldódó hatóanyag-mennyiség 80%-a már kísérlet első 2 percében feloldódott. Mindezek az eredmények világosan bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással a nehezen és/vagy lassan 45 oldódó gyógyszer-hatóanyagoknak az oldhatóságát és oldódási sebességét az eddig ismert ilyen módszereket többszörösen felülmúló mértékben növeli és ezzel jelentős mértékben fokozza az ilyen hatóanyagok gyó- 50 gyászati alkalmazási lehetőségeit. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 400 ml kiforralt desztillált víz és 20,0 ml n sósav elegyében 5,0 apovinkamlnsav-etilészter és 42,5 g karbamidot oldunk, majd 50,0 g 5%-os vizes hidroxietil-cellulóz-oldatot adunk hozzá és az elegyet desztillált vízzel 1000 g-ra egészítjük ki. Ezt az oldatot .NIRO' forgótárcsás porlasztószáritó berendezésbe visszük. A szárítást 100 °C és I30 °C közötti, célszerűen 125 °C körüli hőmérsékleten végezzük és szabályos gömböcs<ékböl álló száraz terméket kapunk. Az így ilőállított termék vízben való oldásával körülbelül 50 mg/ml apovlnkaminsav-etilésztert tartalmazó oldatot készíthetünk, ami az apovinkaminsav-etilészter 20,5 ug/ml vízoldhatóságához viszonyítva körülbelül 2500-szoros oldhatóság-növekedést jelent. 2. példa 910 ml desztillált víz és 30,0 ml n sósav 70 °C hőmérsékletre melegített elegyében ke/erés közben 2,50 g cinnarizlnt, majd 16,50 g karbamidot oldunk, az oldathoz 10,0 g 2,5%-os metilcellulóz-nyákot adunk és desztillált vízzel 1000 g-ra kiegészítve homogenizáljuk az oldatot, majd NIRO forgótárcsás porlasztószárító berendezésben, 110 °C hőmérsékletű légáram alkalmazásával bepároljuk, amikoris hosszúkás alakú, túlnyomórészt ‘egfeljebb 30 um hosszúságú és legfeljebb I0 um átmérőjű szemcsékből álló száraz terméket kapunk. A fenti módon készített termékből 20 °C hőmérsékletű desztillált vízben I perc alatt körülbelül 6,25 mg/ml cinnarizin oldódik, ami a cinnarizin 1,4 ug/ml vizoldékonyságához viszonyítva körülbelül 4000-sze-es oldhatóság-növekedést jelent. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás vízben jól és gyorsan oldódó készítmények előállítására bázisos nitrogénatomot tartalmazó, kevéssé és lassan oldódó gyógyszeranyagokból, a hatóanyag savaddiciós sóvá alakítása és e só valamely jól oldódó segédanyag hozzáadásával készített oldatának porlasztással történő beszáritása útján, azzal jellemezve, hogy a bázisos ható
