190082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben jól és gyorsan oldódó készítmények előállítására bázisos nitrogénatomot tartalmazó, kevéssé és lassan oldódó gyógyszeranyagokból
2 190082 3 A találmány tárgya új eljárás vízben jól és gyorsan oldódó készítmények előállítására bázlsos nitrogénatomot tartalmazó, kevéssé és lassan oldódó gyógyszeranyagokból. Amint ismeretes, az orálisan alkalmazott gyógyszerek hatásosságának előfeltétele, hogy a hatóanyag a gyomor-béltraktus emésztőnedveiben oldódjék és ezáltal felszívódásra alkalmas állapotba kerüljön. A vízben kevéssé oldódó szilárd gyógszeranyagok esetében nagy jelentősége lehet az oldódás sebességének, ugyanis az oldódási sebesség növelésével javítható a gyógyszeranyag biológiai hasznosíthatósága (vő.: Kedvessy Gy.: Gyógyszertechnológia, V. kiadás, Medicina, Budapest, 1981; Ritschel, W.A.: Angewandte Biopharmazie, Wiss, Verlagsges. mbH., Stuttgart, 1973). Az oldódási sebesség növelésére több technológiai eljrás ismeretes. Gyakran alkalmazott módszer a szilárd gyógyszeranyag fajlagos felületének növelése finom aprítással, például légsugármalomban végzett mikronizálással (vő.: Bayer István és szerzőtársai: Gyógyszerek és gyógyszergyártás, Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1976; Kósa L.: Gyógyszerészet 8, 389 1964). Az oldódási sebesség ilyen módon történő növelésének határt szab az a tény, hogy mikronizálással a szilárd anyagok szemcsemérete nem csökkenthető körülbelül 1 mikrométer alá. Más ismert megoldás az ún. szilárd oldat vagy szilárd diszperzió készítése. Ennek lényege, hogy a vizben rosszul oldódó gyógyszeranyagot valamely vizben jól oldódó, rendszerint nagymolekulájú segédanyagban dlszpergálják. A segédanyag tulajdonságainak, mennyiségének és az alkalmazott eljárásnak a megfelelő megválasztásával elérhető, hogy a gyógyszeranyag a keletkezett termékben molekuláris eloszlásban legyen jelen, ilyen módon oldódási sebessége jelentősen megnő [Sekiguchi, K. és Obi, N.: Chem. Pharm. Bull. 9, 866 (1961); Frank, S.G.: J. Pharm. Sei. 64, 1585 (1975); Frömming, K.H.: Pharm, in unserer Zeit 2, 109 (1973)]. A szilárd diszperziók előállításának egyik módszere, hogy a gyógyszeranyag és segédanyag keverékét hőkőzléssel megómlesztik, az olvadékot homogenizálják és az anyagot lehűtve megdermeszti k [vö. pl.: Goldberg, A.H. és mtsai: J. Pharm. Sei. 54, 1145 (1965); Kreuschner, K. és mtsai: Pharm. Ind. 42, 843 (1980)]. Az olvasztásos eljárás hőérzékeny anyagok esetében nem alkalmazható. Egy másik eljárással a vízben rosszul oldódó gyógyszeranyagot és a vizben jól oldódó segédanyagot valamely mindkettőt jól oldó organikus oldószerben oldják, majd a homogén oldatból elpárologtatják az oldószert [Gidwanl, R.N.: Can. J. Pharm. Sei. 11, 117 (1976); El-Banna, Hói. és mtsai: J. Pharm. Sei. 67, 1112 (1978)]. E módszer hátránya a sok esetben tűzveszélyes vagy egészségre káros szerves oldószerek használáta. Az utóbbi években egyes gyógyszer-hatóanyagokból porlasztásos eljárásokkal is készítettek . beágyazatokat ' - lényegében szilárd oldatokat [vö. pl.: Nürnberg, E. és irtsál: Pharm. Ind. 38, 74, 907 (1976); Junginger, H.: Acta Pharm. Technoi. 23, 225, 239 (1977); Nürnberg, E.: Acta Pharm. Technoi. 26, 39 (1980)] - ezekhez segédanyagként többek között karbamidot is alkalmaztak [crömming, K.H. és mtsai: Acta Pharm. Techrol. 26, 69 (1980)]. Nehezen oldódó gyógyszer-hatóanyagok esetében azonban ez a módszer egymagában nem vezet kielégítő eredményre. Ismeretes olyan készítmény, mely eburrán-vázas vegyületek oldékonyságát azáltal kívánja növelni, hogy az alapvegyületet egyetlen további komponensként aszkorbinsavval összekeverve tartalmazza (2 326 301 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosság rahozatali irat). így azonban nem érhető el a kívánt jó oldódási tulajdonságokkal rendelkező készítmény. Ugyancsak i ímeretes olyan készítmény, amely a cinnarizin oldékonysági tulajdonságait növelendő az alapvegyületen kívül ugyancsak egyetlen komponensként egy nem-toxikus szilárd savat, mint amilyenek a szalicilsav, fumársav, almasav, borostyánkősav, illetve savas kémfatású szervetlen sót, mint amilyenek a rátrium- vagy a kálium-dihidrogénfoszfát vagy egy aminosavat, mint amilyenek a triptöfán vagy az izoleucin, tartamaz (58 135 033 sz. japán kózrebocsátási irat). Azonban azon túlmenően, hogy egy bázikus vegyület oldékonyságát egy savval ismert módon növelni lähet, ez az intézkedés sem eredményez kívánt méretű oldékonyság növekedést. További oldódást elősegítő, illetve fokozó erőfeszítések történtek például a cinrarlzin esetében úgy, hogy a készítmény sav komponens helyett egyetlen egyéb komporensként polivinil-pirrolidont, polietilénen költ, dextrózt vagy egyéb mono- vagy po- I szacharldot, felületaktív anyaggal együtt tartalmaz [Farmatsiya Sofia 1981, 31 (6), 25- -30 és 1 456 618 sz. nagy-britannia-l szabadalmi leírás]. Az ilyen készítményeknél kívánt erős oldódás javulás azonban ezen esetekben is elmarad a várakozástól. Ugyancsak ismertek olyan oldékonyságrővelő törekvések, melyek szerint a készítrlények például egy tabletta szétesést elősegítő adalékot, nevezetesen polivinil-pirrolldont tartalmaznak (2 549 740 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat), továbbá olyan készítmények, melyek a felszívódást elősegítendő közepes I inchosszúságú zsírsavat tartalmaznak (2 700 433 sz. német szövetségi kóztársaság_íveli nyilvánosság rahozatali irat) vagy a gjonornedvekben az abszorpciót növelő céllal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
