190063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-oxazin-, tiazin- és kinolin-származékok előállítására
5 190063 6 fenilalkil-csoport, amelyben az alkil-részek oxigénnel meg lehetnek szakítva, és X jelentése oxigén, kén vagy metiléncsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek, azok (la) és (Ib) képletü izomerjei előnyösen felhasználhatók gyulladásos folyamatok kezelésére, különösen mint lipoxigenáz-gátló, valamint prosztaciklin-szintézist stimuláló anyagok, továbbá mint érfal- és/vagy sejtvédő, különösen trombózis elleni, anyagcsere-javító, érelmeszesedés elleni és/vagy gyomorfekély-megelöző szerek. Terápiás célra előnyösen használhatók azok az (I) általános képletü izomer formájú vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxigén-, kén-, =S02 vagy -CHz-csoport; R1 és R2 jelentése anellált naftil-, piridilvagy adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos karboxialkoxi-, -S02N(l-4 szénatomos alkil)z, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-tio-, benzíl-oxi-, vagy etilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)alkil~, fenil-(l-4 szénatomos)alkü-, (1- -4 szénatoroos)karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, benzil-oxi-(l-4 szénatomos) alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, halogén-benzoü-, (1-4 szénatomos) karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, piridil-karbonü-, benzil-oxi-karbonil-, naftil-oxi-(l-4 szénatomos) alkilvagy -halogén-benzil-csoport, de a következő megszorításokkal: Rl és R2 együtt benzolgyűrűt képeznek és X = oxigén esetén: R3 = hidrogén vagy metilcsoport és R1 = hidrogén vagy metilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü. oxazinont, tiazonont vagy piperdinont - ahol R1, R2, R3 ès X jelentése a fenti- az 1. reakcióvézlat szerint dimetil-formamiddal és foszforoxikloridda] a Vilsmeier-Haack reakció szerint reagáltatunk [Mazharuddin és Thagarajan, Tetrahedron Letters 307 (1971)), és a keletkező (III) általános képletü sót vagy a belőle hidrolízissel képződő (Illa) általános képletü aldehidet, - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti egy (XV) általános képletü hidrazinnel hozzuk reakcióba- ahol R5 jelentése azonos az (I) általános képletü vegyületeknél R4 szubsztituensre megadott jelentésekkel, kivéve az acil-, karbalkoxialkil- és karboxialkíl-csoportokat. A (III) általános képletü sóknak a (IV) általános képletü hidrazinnal való reagáltatását célszerűen poláris oldószerben, pl. alkoholban végezzük katalizátor nélkül vagy szerves bázisok, pl. trietil-amin jelenlétében, -80 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás értelmében a (III) általános képletü Vilsmeier-Haack-sónak vagy a belőle képződő (Illa) képletü aldehidnek a (IV) általános képletü hidrazinnal való reagéltatását előnyösen 80 °C-on végezzük [Aki és Nakagawa, Chem. Pharm, Bull, 20, 1325 (1972)). A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek közül azokat, amelyek képletében R4 alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport az előzőek szerinti jelentéssel, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R4 helyén hidrogén áll, egy acílezőszerrel, pl. az (V) általános képletü savhalogeniddel vagy anhidriddel - amely képletben Rs jelentése az R* jelentésénél megadott aciicsoport és Y jelentése imidazolil- vagy -OCOR5 csoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásban felhasznált (II) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [Shah és társai, Indian Journal of Chemistry 7, 1006 (1969) és 10, 820 (1972)]. A találmány szerinti eljárásban felhasznált (IV) általános képletü hidrazinok ismertek vagy ismert módszerrel előállíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példaként az alábbiakat nevezzük meg: pirazolo[4,3-b] [1,4] benzoxazin 7-metil-pirazolo [4,3-b) [1,4] benzoxazin 7-klór-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin 5,7-diklór-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin 6- dimetilszulfonamido-pírazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin 1-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin 1-metil-7-klór-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin l-(hidroxi-etil)-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin 1-fenil-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin 9-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] bezoxazin 9-etil-pírazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin pirazolo [4,3-b] [1,4] benzotiazin 7 -klór-[4,3-b] [1,4] benzotiazin 7- metil-[4,3-b] [1,4] benzotiazin l-fenil-7-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzotiazin 4,4-dioxo-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzotiazin pirazolo [4,3-b] [1,4] pirido [3,2—b] oxazin pirazolo [4,3-b] [1,4] naftoxazin 1-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] naftoxazin 1-fenil-pirazolo [4,3-b] [1,4] naftoxazin A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lipoxigenáz-gátló tulajdonságának igazolását Bailey és társai [Journal of Bioi. Chemistry 255, 5996 (1980)], valamint Blackwt 11 és Flower 1 Prostaglandis 16, 417 (1978)] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 65 4
