190044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fluor-alkiltio)-szubsztituált peném-karbonsav-származékok előállítására
190 044-3-karboxilát és allil-(5R.6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-tiol-penem-3-karboxilát egyensúlyi elegyének kb. 250 mgjdt 3 ml tetrahidrofurdnban oldjuk. 1.5 ekvivalens 2.2.2- -trifluor-etil-tritluor-metán-szulfonátot (CF-jSO-.CH, CFj) adunk hozzá, majd 1 ekvivalens porított káliumkarbonátot és két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük. 2/' foszforsavat tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist bepárolva félig-kristdlyos maradékot kapunk. Ezt a maradékot triklór-metán és petroléter 50:50 térfogatarányú meleg elegyében oldjuk, hűtjük és a fehér kristályokat szűrjük. További hűtésre újabb kristálykiválás történik; a fehér kristályokat szűrjük. Az anyalugot kovasavgél oszlopra visszük, metilén-klorid és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókból egyesítés és bepárlás után tiszta alliI-(5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 .2 ,2 -trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk 160 mg mennyiségben. B) Az A) lépésben kapott 160 mg allil-észtert 2 ml metilén-kloridban oldjuk. Az oldathoz kb. 50 mg trifenil-foszfitot, majd 4 ekvivalens 1 mólos piridinium-formiátot adunk, amely 10% piridin felesleget tartalmaz. A reakcióelegyhez részletekben 250 ml, trifenil-foszfin-palládium-(0)-val telített metilén-kloridot adunk. A reakció 3 óra alatt befejeződik. A reakcióelegyet 2%-os vizes foszforsav oldattal mossuk. A foszforsavas oldatot (pH =1) négyszer etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk, így 59 mg (5R,6S,8R)-6- -(1 -hidroxi-etil)-2 -(2 ’,2 ’,2 ’-trifluor-etil-tio)-penem-3 -karbonsavat kapunk. C) A szabad savat tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyének 5 ml-ében oldjuk, 1 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá szintén tetrahidrofurán és víz 50:50 arányú elegyében oldva. Az elegyet liofilizáljuk, és így (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3-karboxilátot kapunk. Hasonló módon eljárva, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-etil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-propil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2 -fluor-metil-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-etil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát ; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloil-oxi-metil-észterek. 15 11. példa AJ CFjSOj CH2 CFj oldatának előállítása Nitrogéngáz alatt 0,735 ml piridint feloldunk 25 ml diklór-metánban. A lombikot lehűtjük mínusz 20°C- ra, és lassan hozzáadunk 1.45 ml (CF^SO, ),0-t. Az oldathoz 0,703 ml 2,2,2-trifluor-l -hidroxi-etánt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A termék a diklór-metánnal együtt desztillál át. A desztillált oldatot használjuk kiindulási anyagként a B. műveletben. NMR-spektruma: 4,40 ppm (O — J = 8 cps). B) Allil-(5R,6S,SR)-6-(1-hidroxi-metilJ-2-(2 ,2 ,2’-trifluor-etil-tio)-penem-3 -karboxilát 250 mg, allilcsoporttal védett Illa és Illb tautomer elegyet feloldunk 3 ml tetrahidrofurdnban és hozzáadunk 5 ml, az A) műveletben kapott CF3SOjCH,CFj oldatot. Az elegyhez 1 egyenérték porított kálium-karbonátot adunk és 3,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot 2% foszforsavat tartalmazó diklór-metánnal mossuk. Az oldószert elpárologtatva kristályok válnak ki. A kristályokat kloroform és petroléter 1:1 tf. arányú forró elegyében oldjuk, majd lehűtjük és a kivált kristályokat összegyűjtjük. Ezt a műveletet megismételjük. Az anyalugot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Kitermelés 168 mg cím szerinti vegyület. NMR-spektruma (EM 390, 90 mHz, PMR kloroformban): 1,35 ppm (D, J = 6 ops, 3H), 2,50 ppm (bs), 3,50 ppm (dd, J = 5 és 9 cps, 2H), 3,75 ppm (dd, J = 6 és 1 cps, 1H), 4,20 ppm (m, 1H), 4,65 ppm (m, 2H), 5,1—5,43 ppm (m, 2H), 5,6 cpm (d, J = 1 cps, 1H), 5,6—6,2 ppm (m, 1H). C) (5R,6S,8RJ-6-(l -Hidroxi-etil)-2-(2’,2’,2’-trifluor-etilj-penem-3 -karbonsav 160 mg B. műveletben kapott terméket 2 ml diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 50 mg trifenil-foszfmt adunk. Ezután hozzáadunk 4 egyenérték 1 mólos piridinium-formátot (10% piridinium felesleg). Az elegyhez összesen 250 jul trifenil-foszfén-palládium katalizátort adunk. A reakció 3 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet 2 ízben 2%-os foszforsav-oldattal mossuk. A foszforsavas oldatot 4 ízben etil-acetáttal extraháljuk. A kísérlet során a foszforsavas oldat egy része kárbaveszett, ezért a kitermelés alacsony. Miután az oldószert elpárologtattuk, 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket diklór-metán és foszforsav elegyével mosva tovább tisztítjuk. Ezután 5 ml, tetrahidrofurán és víz elegyében oldjuk 1 egyenérték nátrium-hidrogén-karbonát oldatának jelenlétében. Ezután az oldatot fagyasztva szárítjuk. Tömegspektruma: MH =329. 12. példa Pivaloil-oxi-metil-(5R,6S,8R )-6-(l-hidroxi-etil)-2-( 2-fIuor-etil-tio)-penem-3 -karboxilát 100 mg (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2 -fluor-etil-16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
