190044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fluor-alkiltio)-szubsztituált peném-karbonsav-származékok előállítására
190 044 ponenst is hozzáadjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg egyenletes keveréket kapunk. 13 6. példa Orális por, mely feloldandó (I) A) Por-készítmény mg/g 1. hatóanyag 463 2. ízanyag q/s. 3. színezőanyag q/s. 4. konzerválószer q/s. 5. pufferanyag q/s. 6. szacharin 283 Összesen: 1,0 q Az 1., 2., 3., 4. és 5. komponenseket alaposan összekeverjük, majd hozzáadjuk a 6. komponenst és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén elegyet kapunk. B) Oldás 54 g fenti por-készítményt mérőedényben 100 ml-re töltünk fel vízzel. A kapott oldat 5 ml-e (1 teáskanálnyi) 125 mg hatóanyagot tartalmaz. 7. példa Orális folyadék mg/ml 1. hatóanyag 25,0 2. édesítőszer q.s. 3. ízanyag q.s. 4. színezőanyag qs. 5. növényi olaj q.s. Összesen: 1,0 ml Az 5. komponens 90%-át megfelelő edénybe öntjük. Hozzáadjuk az 1., 2., 3. és 4. komponenst és jól elkeverjük. A megmaradt 5. komponenssel a egészítjük ki az elegyet. végső térfogatra 8. példa Szuppozitórium súlyrész 1. hatóanyag 125,0 2. Witepsol H 15 1868 A 2. komponenst megolvasztjuk és az 1. komponenssel addig keverjük, amíg homogén elegyet kapunk. Formába öntjük és hűtőszekrényben dermesztjük, majd kiszedjük a formából. S 9. példa Nd trium-( 5R,6S,8R)-6-(l-h idroxi-etil)-2-{2’ -fluor-e til-tioj-pen em -3-karboxilá t A) 0,654 g (3S,4R,5R)-3-/I -(2’,2’,2 -triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil/4-(2 -fluor-etil-tio)-karbon-tioil-tio(-azetidin-2-on 6 ml metilén-kloriddal készült oldatát 10°C- ra hűtjük és keverés közben 0,6 g kalcium-karbonátot, majd 0,263 g (1,2 ekvivalens) allil-oxalil-kloridot adunk hozzá. Ezután 0,32 ml (1,2 ekvivalens) diizopropil-etil-amin 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt az elegyhez 10°C körüli hőmérsékleten. 15 perc elteltével, amikor már vékonyrétegkromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki (kb. 15°C az elegy hőmérséklete) az anyagot alkoholmentes kloroformmal választótölcsérbe visszük. Kétszer jeges vízzel mossuk, a kalcium-karbonátot szűréssel eltávolítjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 100 ml-es háromnyakú lombikba visszük az oldatot. Térfogatát kloroformmal kb. 50 ml-re kiegészítjük, és forralás közben 0,6 ml (2 ekvivalens) trietil-foszfit 20 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, bepároljuk és 14 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 25% étert tartalmazó hexánt használunk. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 420 mg allil-5R,6S,8R(-6-)l-tirklór-etoxikarbonil-oxi-etil(-2-)2 -fluor-etil-tio/-2-penem-3-karboxilátot (58%) kapunk. Éter-hexán elegyből átkristályosítva a fenti allilésztert kristályos formában kapjuk. Hozam: 330 mg (46%). B) Az A) lépésben kapott terméket az 1. példa F) és G) lépése szerint továbbalakítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hasonlóképpen, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: nátrium- vagy káIium-(5R,6S,8R)-2-(3’-fluor-propil-tio)-6-l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-(2 -fluor-propil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metil-etil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metil-pro pil-t io )-6-( 1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metil-propil-tio )-6-( 1 -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát; nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2’,2 ,2 -trifluoretil-tio)-6-d -hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát és a megfelelő savak szabad és pivaloil-oxi-nietil-észterek az 1. példa utolsó részében leírt módon állíthatók elő. 10. p c I d a (ŐR.6S.SR j-6-(I-hidroxi-ctil)-2-(2 ,2 ,2 -trifluor-etil-1io§> -penem-3-karb ox ilá t A ) Allil-(5R.6S.8R)-6-( l -hidroxi-etil )-2-tion-penam-14 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 (0
