190044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fluor-alkiltio)-szubsztituált peném-karbonsav-származékok előállítására

190 044

ont tartalmazó bázissal. Minden esetben a gyógyászatilag elfogadható sót liofilizálással különítjük el. A megfelelő metabolizálható ftalidil- és pivaloil-oxi-metil-észtereket a 13 662 számmal közrebocsátott Európa szabadalmi bejelentés 2. példájában leírtak szerint állíthatjuk elő, például a nátrium- vagy káliumsót ftaüdil-kloriddal vagy pivaloiloxi-metil-kloriddal száraz tetrahidrofuránban, nátrium-jodid jelenlétében reagáltatva.

Hasonló módon, a megfelelő intermedierekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(3-fluor-propiltio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát;

nátrium- vagy kálium-(5R.6S,8R)-2-(2-fluor-propiltio)-6-(l -hidroxi-eti1)-penem-3-karboxilát;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l -fluor-metiletil-tio)-6-(l -hidroxi-etiI)-penem-3-karboxilát;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(l’-fluor-metilpropil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát;

nátrium- vagy kálium-(5R,6S,8R)-2-(2-fluor-metilpropil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-penem-3 -karboxilát; valamint a megfelelő szabad savak és pivaloiloxi-metilészterek.

Mint korábban megállapítottuk, a találmány szerinti vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktérium törzsekkel szemben hatásosak, beleértve az anaerob törzseket is. A 2—8. példák néhány dózis formát mutatnak be, amelyek formájában a találmány szerinti vegyületek adagolhatok. Ezekben a készítményekben a „Hatóanyag” szó az (5R,6S,8R)-6-(l-hidroxi-etil)-2-(2’-fluor-etil-tio)-penem-3-karbonsav vagy az (5R,6S,8R)-6-(l -hidroxi-etil)--2 -(3 -fluor-n-propil-tio)-3 -karbonsav nátrium- vagy káliumsóját vagy a 3-karbonsav, vagy pivaloil-oxi-metil-észter ekvivalens mennyiségét jelenti.

Ugyanígy megfelel azonban, ha ezeket a vegyületeket a példák előtt található felsorolásban szereplő vegyületek azonosan hatásos mennyiségével helyettesítjük.

2. példa

Injekciós készítmény:

Ampullánként: hatóanyag (steril por).

A dózisegységek lehetnek például 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g.

U.S.P. szerinti steril injekciós vizet vagy U.S.P. szerinti baktériosztatikus injekciós vizet adunk az oldáshoz.

3. példa

Kapszula mg/kapszula mg/kapszula

11

1. hatóanyag

250

500

2. mikrokristályos cellulóz

30

60

3. kukoricakeményítő, szárított

15

30

4. kovasavgél

4,5

9

5. magnézium-sztearát

0,5

1

300,0

600,0

Előállítás:

Az 1., 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk az 5. komponenst és 1-3 percig keverjük. Megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük a fenti keveréket.

Az előállítás úgy is történhet, hogy az !.. 2., 3. és 4. komponenseket megfelelő keverőedényben 10 — 15 percig keverjük. Hozzáadjuk az 5. komponens felét, 1-3 percig keverjük. A keveréket alkalmas tömörítőn bocsátjuk át. A tömörített keveréket alkalmas őrlőberendezésen engedjük keresztül, mely 16 mm száltávolságű szitával van ellátva. A kapott anyagot ismét keverjük, hozzáadjuk az 5. komponens másik felét, 1—3 percig ezzel keverjük. Az így kapott keveréket megfelelő méretű kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.

4. példa

Tabletta mg/tabletta mg/tabletta

12

1. hatóanyag

250 mg

500 mg

2. mikrokristályos

cellulóz

100 mg

200 mg

3. kukoricakeményítő,

szárított

40 mg

80 mg

4. kovasavgél

6 mg

12 mg

5. magnézium-sztearát

4 mg

8 mg

400 mg

800 mg

Előállítás:

Az 1., 3. komponenst a 4. komponens felével alkalmas keverőberendezésben 10—15 percig keverjük. Az 5. komponens felét hozzáadjuk és 1—3 percig tovább keverjük. Az anyagot megfelelő tömörítőn engedjük át (vagy 1 inches lapos, ferdevágású nyomófejjel ellátott rotációs tablettázógépen szárazon granuláljuk). A tömörített anyagot vagy granulátumot alkalmas malomban megőröljük, amelyen 16 mm száltávolságú szita van. Az őrleményt összekeverjük, hozzáadjuk a 2. komponenst és a

4. komponens megmaradt részét. 10-15 percig keverjük. Ezután az 5. komponens felét adjuk hozzá és 1—3 percig keverjük. A keveréket kívánt méretű és alakú tablettákká préseljük rotációs tablettázógépen. A tablettákat be is vonhatjuk standard bevonási eljárással.

5. példa

Helyi kezelésre alkalmas készítmény:

1. hatóanyag 25 mg/g

2. etilalkohol 400 mg/g

3. hidroxi-propil-cellulóz 15 mg/g

4. polietilén-glikol 400 560 mg/g

Az 1., 2. és a 4. komponenst alkalmas keverőberendezésben összekeverjük. Erőteljes keverés közben a 3. kom7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60