190044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fluor-alkiltio)-szubsztituált peném-karbonsav-származékok előállítására
190 044 diizopropil-etil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további félóra hosszat keverjük 0 és 5°C közötti hőmérsékleten, vízzel mossuk, majd sósavval hígítjuk, és aztán vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolmentes kloroformban oldjuk, 1,0 g kalcium-karbonátot adunk hozzá és visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, miközben 5 g trietil-foszfitot adunk hozzá kb. 3 óra alatt. Az elegyet további 18 óra hosszat forraljuk, hütjük, kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és hexán elegyét, metilén-kloridot és végül 1% dietil-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük, a cím szerinti terméket sárgás olajként kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 0,10 (s, 6), 0,92 (s,9), 1,54 (d, 3, J = 7, 3, 07 (m, 2), 3,84 (m, 3), 4,76 (m, 2), 4,79 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,64 (d, 1, J = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1). DJ Allil-/5R,6S,8R/-2-/2-hidroxi-etiI-tio/-6-/l -triklór-etoxi-karboniI-oxi-etil/-penem-3-karboxilát 4,46 g C) lépésben kapott terméket 32 ml tetrahidrofurán, 4 ml víz és 4 ml ecetsav elegyében oldunk. Az oldatot 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten 2,4 g tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal. A reakcióelegyet metilén-kloridból és vízből álló kétfázisú oldószerrendszerben öntjük keverés közben. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-éter és metilén-klorid elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után — egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk. Hozam: 2,9 g NMR-spektruma (CDClj): 1,49 (d, 3.J = 7), 2,17 (m, 1, D,O-val cserélhető), 3,12 (m, 2), 3,70—4,0 (m, 3), 4,72 (m, 2), 4,76 (s, 2), 5,1-5,6 (m, 3), 5,67 (d, 2, J = = 2,5) és 5,7-6,2 (m, 1). Ej A Ilil-Í 5R.6S.8R )-2-( 2-fluor-enl-tio)-6-( triklór-etoxikarbonU-oxi-etil)-penem-3-karboxUát 400 mg D) szerint kapott terméket 25 ml metilénkloridban oldunk, 1 g kalcium-karbonátot adunk hozzá -78°C-on. 0,35 ml dietil-amino-kén-trifluoridot adunk az elegyhez és 1/2 óra hosszat keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk: vízzel 0°C-on öt percig keverjük. Elválasztjuk a rétegeket, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. etil-éter és metilén-klorid elegyét használva eluálószerként. Az azonos termékeket tartalmazó frakciókat vckonyrétegkromatográfiás vizsgálat után - egyesítjük és bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk. » 9 6 Hozam: 200 mg. NMR-spektruma: 6,2—5,8 (1H, m); 5,7 (1H, d, J = = 1 cps); 5,5—5,3 (3H); 4,85 (1H, J = 6 cps és 50 cps); (F—CH kapcsolás); 3,95 (1H, d, d, J = cps és 9 cps); 3,25 (tt /S-CH2/); 1,4 (3H, d, J = 9 cps). Infravörös spektruma: 1795, 1765 és 1695 cm'1. F, A Uil-(5R,6S,8R )-2-( 2-fluor-etil-tio)-6-( 1 -hidroxietil)-penem-3-karboxilát 200 mg E) lépésben kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. 300 mg cinket, 0,5 ml ecetsavat és 0,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet -5 és 0°C közötti hőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük. Etil-acetáttal e> traháljuk, az extraktumot vizes kalcium-karbonáttal m ássuk és szűrjük. Az etil-acetátos oldatot szárazra pároljuk és kovasavgél oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a cin szerinti terméket kapjuk. Hozam: 100 mg. NMR-spektrum: 6,2-5,8 (1H, m), 5,7 (1H, d, J = = : ,5 cps), 5,5-5,3 (2H; 1H, J = 7 és 50 cps), 4,35 (lH,t, J = 50 cps), 3,75 (1H, dd, J = 1,5 és 9 cps); 3,3 (2H, m), 1,1 (3H, d, J = 9 cps). IR-spektrum: 3400,1795,1720,1695 cm'1. GJ Nátrium-(5R,6S,8R)-2-{2-fluor-etil-tio)-6-(l-hidroxi-etilj-penem -3 -karboxilát 86 mg F) lépésben kapott terméket 10 ml metilénkbridban oldunk. 48 mg nátrium-hexanoátot, 28 mg tetrakisz/-/trifenil-foszfin/-palládiumot és 30 mg trifenilfoszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén alatt keverjük fél óra hosszat. A metilén-kloridot vízzel extrahrljuk. A rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, a vizes réteghez 8 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, egyesítjük a korábbi n kapott vizes réteggel és liofilizáljuk. Az így kapott pc nem-sót 3,0 ml vízben oldjuk, és nyomás alatt Clg köve savgélen engedjük át, majd vízzel utána mossuk. A vizes eluátumot liofilizáljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 30 mg. M56 =♦ 150,8° (H20) NMR-spektruma (D20): 5,75 (1H, d, J = _ 1 cps); 5.35 és 4,4 (2 t, -CH2-F, 2H, J = 1,8 cps, 9 cps); 4,3 (1H, m); 3,95 (1H, dd, J = 1 és 0 cps); 3,3 (2H,m);2,2 (1H, deuterálható OH); 1,3 (3H, d, J = 9 cps). Hasonló módon, ha az 1. példa G) lépésében a nátrnm-hexanoátot ekvivalens mennyiségű hexánsavval helyettesítjük. a megfelelő penem-karbonsavat kapjuk, azaz az (5R,6S.8R)-2-(2 -fluor-etil-tio)-6-( 1 -hidroxi-etil )-pencm-3 -karbonsavat. Más. gyógyászatilag elfogadható alkálifémsókat, péld: ul a káliumsót a nátriumsóból, ismert módon állíthatunk elő, így például a nátriumsó vizes oldatban való ioncseréjével. vagy a penem-karbonsavból a megfelelő kati10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
