190044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fluor-alkiltio)-szubsztituált peném-karbonsav-származékok előállítására
190 044 vagy enzimgátló szerekkel. Előnyösek az orális gyógyászati készítmények. Különösen előnyös az olyan gyógyászati készítmény, amely orális antibakteriális dózisegység, és az I általános képletű vegyület, különösen ahol R nátrium- vagy káliumatom. például a nátrium-/5R, 6S,SR/-6-/1 -hidroxi-etil/-2- -/2 -fluor-etil-tio/-penem-3-karboxilát antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza. Ezek közül a készítmények közül a szilárdak különösen hasznosak. Az orális dózisformákat a nagy vagy tartós hatás, széles antibakteriális spektrum és hatékonyság szokatlan kombinációja jellemzi orális adagolás esetén. A találmány szerinti penem vegyületek adagolt adagja a kezelendő állat korától és súlyától, az adagolás módjától és a megelőzendő vagy kezelendő bakteriális fertőzés súlyosságától és típusától függ. Általában a napi adag 5 és 200 mg/kg/nap, előnyösen 20 és 80 mg/kg/nap közötti mennyiség. A találmány szerinti vegyületeket orális adagolásra tabletták, kapszulák, elixirek vagy hasonlók formájában készíthetjük ki. Hasonló módon az állatok takarmányához is keverhetők. Helyileg hidrofób és hidrofil kenőcsök, vizes, nemvizes vagy emulziós típusú tejek vagy krémek formájában alkalmazhatók. Az I általános képletéi vegyületeket folyékony formában, így oldatokban, szuszpenziókban és hasonlókban fül és szem kezelésére alkalmazhatjuk és parenterálisan intramuszkuláris injekció formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületek közül például a következőket említhetjük: 1. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát; 2. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/3’-fluor-propil-tio/-6 -/1 -hidro xi-etil/ -penem-3 -karb oxilát ; 3. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’-fluor-propiltio/-6 -/I -hidroxi-etil/ -penem-karb oxilát ; 4. nátrium- vagy káüum-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metil-etiI-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxüát; 5. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/l -fluor-metilpro pil-tio/-6 -/1 -hidroxi-etil/-penem-3 -karboxilát; 6. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2 -fluor-metil-pro pil-tio/-6 -/1 -hidroxi-etil/ -penem-3 -karboxilát; 7. nátrium- vagy kálium-/5R,6S,8R/-2-/2’,2’,2’-trifluor-etil-tio/-6-/l-hidroxi-etil/-penem-3-karboxilát; a szabad savak és azok pivaloil-oxi-metil-észterei, valamint a fentebb említett savak, sók és észterek (5R,6R, 8S/-izomerjei. A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák. 7 . példa AJ , JS,4R,5R/ -3 -/I-Triklc>r-etoxi-karboml-oxi-etU/-4--/2-hidroxi-etiI-tiokarbo-tioiltio/-azetidin-2-on 10 g metil-/5R,6S,8R/-2,2-dimetil-6-/I-triklór-etoxikarbonil-oxi-etil/-penam-3-karboxilátot 150 ml metilénkloridban 0-5°C közötti hőmérsékleten oldunk, 7,36 ni szulfuril-kloridot adunk hozzá és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fölöslegben "ett nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük keverés közben. A folyadékfázisokat elválasztjuk, a szeres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml netilén-kloriddal oldjuk és -78°C-on maradandó kék ;.zínig ózonnal kezeljük; 5 ml dimetil-szulfidot adunk a ■ eakcióelegyhez szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat keverjük, majd a kapott elegyet 10 ml beta-merkapto-eta"tolból és 6 g kálium-hidroxidból 200 ml, 0°C-ra hűtött, iO/c-os vizes etanolban 28 ml széndiszulfiddal készített éghideg tritio-karbonát oldathoz adjuk. A klór-laktam is tritio-karbonát oldatot 45 percig, 0°C-on hagyjuk reagálni keverés közben, majd vízzel hígítjuk. Metilén-kloiddal extraháljuk a reakcióelegyet, vizes nátrium-hidogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatogafáljuk, 30%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalnazó metilén-kloriddal eluálva. Az azonos, a cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — amelyeket vékonyétegkromatográfiásan vizsgálunk — egyesítjük, bepárol/uk és a terméket világossárga olaj formájában kapjuk. Hozam: 8,1 g Infravörös spektruma (CTKCl,): 3550, 1770, 1750-l ~ 1 :m B) 3S,4R,5R/-3-/l-Triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-4-/2- -/terc-butil-dimetH-szililoxi/-etil-tiokarbo-tioH-tio/-azetidin-2-on 7,07 g A) lépésben kapott terméket 50 ml metilénkloríd és 1,43 ml pridin, 2,64 g terc-butíl-klór-dimetílszilán és 0,1 g imidazol elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük két napig, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, először diklór-metán és hexán elegyével, majd növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után — egyesítjük, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet világossárga olaj alakjában kapjuk. Hozam: 8,4 g. Infravörös spektruma: 3400,1700 és 1750 cm--l. C) A Ilil-/5R,6S,8R/-2-(2-/terc-butiI-dimetiI-szililoxi/-etil-tio)-6-/l-triklór-etoxi-karbonil-oxi-etil/-penem-3-karboxilát 8,4 g B) lépésben kapott terméket 2,69 g allil-oxalilkloridot tartalmazó 50 ml metilén-kloridban oldjuk és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük, miközben 2,32 g 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
