190029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos nitrilek előállítására
190029 1,5 órán át kevertetjük 40 °C körüli hőmérsékleten, majd 15 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten, hozzáadunk 200 cm3 desztillált vizet, és az elegyet háromszor extraháljuk összesen 450 cm3 metilénkloriddal. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 450 cm3 desztillált vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (56,7 g) 500 g semleges szilikagélen kromatografáljuk 5 cm átmérőjű oszlopban. Az eluálást egymás után 3 liter 80:20 térfogat arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel és 9 liter 30:70 térfogat arányú ciklohexán : etilacetát eleggyel végezzük; egy 3 literes és egy 9 literes frakciót fogunk fel. Ez utóbbit csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-orí szárazra pároljuk. Dy módon 43 g alfa-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-3-piridil-acetonitrilt kapunk sárga olaj alakjában. (Rf = 0,55; vékonyréteg-kromatográfia szilikagélen; oldószer : etilacetát.) Az l-bróm-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propánt az irodalomban L. A. Paquette és M. K. Scott által leírt módszerrel (J. Am. Chem. Soc. 94, 6751, 1971) állíthatjuk elő. 7 3. példa 40 g 3-piridil-acetonitrilt 120 cm3 toluolban oldunk, és az oldathoz kevertetés közben, a hőmérsékletet 30 °C alatt tartva hozzáadjuk 65,3 g pasztillázott nátriumhidroxid 65 cm3 desztillált vízzel elkészített oldatát, majd 1,63 g trietil-benzil-ammóniumkloridot. Végül csepegtetve, 25 perc alatt, a hőmérsékletet 45 °C alatt tartva hozzáadjuk 73,5 g 4-bróm-butil-tiocianát 120 cm3 toluollal elkészített oldatát. 1,5 órán át 54 °C-on végzett kevertetés és 25 °C-ra való hűtés után a reakcióelegyet dekantáljuk. A szerves fázist ötször mossuk összesen 750 cm3 desztillált vízzel, majd 250 cm3 2N vizes sósavoldattal. A sósavas kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 450 cm3 etiléterrel, hozzáadunk 0,7 g színmentesítő szenet, szűrjük, és a szűrletet 60 cm3 ION vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A vizes fázist négyszer extraháljuk összesen 800 cm3 etiléterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk összesen 450 cm3 desztillált vízzel, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, hozzáadunk 1 g szinte lenitő szenet, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (35 g) 3,6 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, amely 180 g (0,063—0,2 mm szemcsenagyságú) szilikagélt tartalmaz. Az eluálást 3 liter metilénkloriddal, majd 500 cm3 99,5:0,5 térfogatarányú metilénklorid-metanol eleggyel végezzük, és 500 cm3 frakciókat fogunk fel. Az első frakciót elvetjük. A következő 6 frakciót egyesítjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on. Ily módon 18,3 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiopirán-2-karbonitrilt kapunk narancssárga olaj alakjában, amelyet izopropiloxidból kristályosítunk (o. p.:75°C). (Rf = 0,47; kromatográfia szilikagél vékonyrétegen; oldószer: 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegy.) A 4-bróm-butil-tiocianát az irodalomban R. Adams és D. C. Blomstrom (J. Am. Chem. Soc. 75, 2375, 1953) által leírt módszer szerint állíthatjuk elő. A 3-piridil-acetonitril az irodalomban S. Okuda és M. M. Robinson (J. Am. Chem. Soc. 81, 740, 1959) által leírt módszerrel állítható elő. Az I általános képletű termékek a IX általános képletű termékek előállítására használhatók fel. a műveleteket a következő példákban leírt módon végezzük. 1. felhasználási példa 34 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonitrilt 320 cm3 ION vizes sósavoldatban oldunk, és az oldatot 3 órán át, kevertetés mellett 70 °C-on tartjuk. A kevertetést további 15 órán át 20 °C közelében folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 70 °C-on szárazra pároljuk. A kapott terméket (48 g) 150 cm3 desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz 20 cm3 ION ammónia oldatot adunk. A megjelent csapadékot szűréssel elkülönítjük, 25 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer összesen 100 cm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 31 g terméket kapunk, amelyet 210 cm3 forró etanolban oldunk. Az oldathoz 0,5 g színmentesítő szenet adunk, majd melegen szűrjük, és 1 órán át 0 °C-on tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, 20 cm3 etanollal, majd kétszer, összesen 40 cm3 izopropiloxiddal mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten szintjük. A kapott terméket (18 g) 87 cm3 IN vizes nátriumhidroxid oldatban újra feloldjuk. Az oldatot háromszor mossuk összesen 150 cm3 kloroformmal, hozzáadunk 0,5 g színmentesítő szenet, és szűrjük. A szürlethez kb. 6 cm3 ION vizes sósav oldatot adunk annak érdekében, hogy a pH-t 4-re állítsuk be. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 cm3 desztillált vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 2C °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. A kapott terméket (13,9 g) 130 cm3 forró etanolban oldjuk, és az oldatot melegen szűrjük, majd 3 órán át 5 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A megjelent kristályokat szűréssel elkülönítjük, kétszer mossuk összesen 40 cm3 izopropiloxiddal,’ és csökkentett nyomáson (0,13 kPa), 60 °C-on szárítjuk. Végül 11,5 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2- -karbonsavat kapunk, amelynek o. p.-ja 184 °C. A fenti módon előállított 2-(3-piridil)-tetrahidrotic fén-2-karbonsavat kis részletekben, 15 perc alatt hozzáadjuk 90 cm3 tionilkloridhoz, amely 0,1 cm3 dimetilformamidot tartalmaz. A reakcióelegyet ezután 2 árán át forrásponton kevertetjük, 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le, majd csökkentett nyomáson, 70°C-on szárazra pároljuk (csökkentett nyomás 2,7 kPa-t jelent). Ily módon 75 g 2-(3-piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbonilklorid-hidrogénkloridot kapunk, nyers alakban sárga, szilárd anyag alakjában, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
