190028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
tyuuz« A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket i. p. adtuk a vizsgálandó állatoknak. A rezerpint ezzel egyidőben intravénásán adtuk 2 mg/kg dózisban. A rezerpin beadása után 1 óra elteltével meghatároztuk azoknak az állatoknak (védett állatok) a számát, amelyeknél a ptosis nem mutatkozott. A vizsgálatot csoportonként 10 egérrel végeztük, az eredményeket a védett állatok %-ában adtuk meg, legalább két kísérleti eredmény átlagaként. A ’’despair reaction” tesztet 18-23 g súly nőstény CDI (Charles River) egereken végeztük, Porsolt [Archives Internationales de Pharmacodynamie, 229, 327 (1977)] módszere szerint. A vizsgálat elve a következő: ha az egeret keskeny, vízzel töltött edénybe helyezzük, az állat először küszködik, majd 2—4 perc múlva elcsendesedik, úszik a hasán, hátát meggörbíti, hátsó lábait a teste aláhúzza, és éppen csak annyi mozgást végez, hogy a feje ne merüljön a víz alá. Ez az úgynevezett ’’despair reaction”, amelyből a dopaminerg típusú hatásmechanizmusra lehet következtetni. Bizonyos dopaminerg pszichoterápiás szerek hatására meghosszabbodik az az idő. amely alatt az állat küzd az életéért. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket i. p. adtuk, 1 órával a vizsgálat előtt. A vizsgálatot úgy végeztük, hogy az állatokat keskeny edénybe (10X10X10 cm) helyeztük, amelyet 6 cm magasságig vízzel töltöttünk meg, a víz hőmérséklete 24±2 °C volt. Az állatokat 6 percen át hagytuk a vízben, és mértük azt az időt, amelyet az állatok mozdulatlanul töltöttek a 2. és 6. perc közötti időben. Minél rövidebb ez az idő, annál hatásosabb a vizsgált vegyület Minden vegyületet 10 egérből álló csoporton vizsgáltunk. A kísérleti eredmények legalább két kísérlet átlagából származnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegy illetek dopaminszerű hatását egér striatalis dopaminerg receptorokra úgynevezett ’’circling” teszttel vizsgáltuk, Portais, P. és Costentin, J. [Journal de Phar macologie (Paris) 7, 251 (1976)] módszere szerint A nigrostriatalis dopaminerg neuronok egyoldali sérülése a dopamin receptorok túlérzékenységéhez vezet a stria tum szintjén. A létrejött aszimmetria abban nyilvánul meg, hogy az állat a legerősebben stimulált receptorokkal ellentétes irányban forogni kezd. A vizsgálandó vegyületek i. p. beadása után számoljuk az állat 2 perc alatti forgásainak számát. Az eredményeket %-ban adjuk meg, a kontroll álla tokhoz viszonyítva, amelyek nem kaptak vizsgálandó vegyületet. Az I. táblázatban a fenti tesztekben kapott eredmények mellett megadjuk a vegyületek akut toxidtását is, i. p. beadás esetén. A találmány szerinti eljárással előállított 3-(2-morfolino-etil-amino)-5 -fenil-piridazin (CN 30 364) hidrogén-klorid-sója mellett összehasonlító vegyületként a minaprinet vizsgáltuk. Az I. táblázat eredményeiből látható, hogy a talál mány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a referens vegyületként használt minaprine-nel azonos nagyságrendű noradrenerg típusú antidepresszáns 5 7. táblázat 6 Teszt CM 30 364 Minaprine Akut toxidtás LD50 (mg/kg) i. p. 350 63 Rezerpin ptosis an tagonizál ása EDS0 (mg/kg) i.p. 6 (5-8) 5 (4-7) ’’Dispair reaction” inaktív-35% 10 mg/kg dózisban ’’drcling” 5,3 mmól/kg i. p. inaktív-91% hatással rendelkeznek. Toxicitásuk viszont sokkal kisebb, mint a referens vegyületé. Az eredményekből az is látható, hogy a referens anyaggal ellentétben az (I) általános képletű vegyületeknek nincs dopaminerg hatásuk. A fenti eredményekből megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatással rendelkeznek, de a hatásmódjuk sokkal szelektívebb, mint az ismert referens vegyületé. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és gyógy ás zatilag elfogadható savaddídós sóikat súlyos depressziós állapotok — például öregedéssel összefüggő és memóriazavarokkal járó öregkori depresszió kezelésére alkalmazhatjuk. A vegyületeket szilárd vagy cseppfolyós gyógyszerkészítmény formájában, orálisan vagy injekcióban adhatjuk. A gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, granulák, kúpok vagy injekdókészítmények lehetnek, melyekben a hatóanyagot adott esetben segédanyaggal keverjük össze. A gyógyszerkészítményeket előnyösen 0,010—0,150g hatóanyagot tartalmazó egységdózis formájában készítik ki. A dózis tág határok között változhat, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és a gyógyszerbeadás módjától függően. Orális alkalmazás esetén általában 0,010— 0,500 g hatóanyagot adunk a kezelendő személynek, lehetőleg több részletben. A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 3-(2-morfolino-etiI-amino)-5-fenil-piridazin-di( hidrogén-klorid) (CM 30 364) 8 g 3-klór-5-fenil-piridazint és 10 g 2-morfolino-etil-amint 80 ml butanolban 12 órán át visszafolyatós hűtő alatt forralunk. A forró oldatot 200 ml vízbe öntjük, a keletkező csapadékot szűrjük és kevés éterrel mossuk. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
