190019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(alkoxi-karbonil-amino)-4-aril-2-metil-tetrahidaro-izokinolin származékok előállítására
190019 kony hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, drazsé, oldat,emulzió vagy szuszpenzió) vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, magnézium-sztearátot, magnézium-karbonátot, kalcium-karbonátot, vizet, alkoholokat, polialkilénglikolokat stb.) alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. nedvesítőszereket, szétesést elősegítő és ízjavító adalékokat, színezőanyagokat stb.) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történhet. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: 1. Akut toxicitás, s.c. kezelés után, 96 órás megfigyelési idő alatt mért DL50 érték. 2. A haloperidol )3 jumol/kg adagjával kiváltott katalepsziát az egerek felénél gátló s.c. dózis. 3. Az egerek spontán motilitását fokozó vagy csökkentő legkisebb i.p. adag. 4. A tetrabenzin 110 jumol/kg adagjával létrehozott katalepsziát az egerek felénél gátló s.c. dózis. 5. A tetrabenzin 79 /umol/kg adagjával kiváltott szemhéjzárat az egerek felénél megakadályozó s.c. menynyiség. 6. A rezerpin 1.6 jumol/kg adagja után jelentkező végbélhőmérséklet-csökkenést gátló legkisebb s.c. dózis egéren. 7. A dopamin vérnyomásra és a pislogóhártyára gyakorolt hatását fokozó legkisebb i.v. adag macskán. 8. A legkisebb, sztereotípiát kiváltó s.c. adag patkányon. 9. A substantia nigra elektrolitikus sértése után a jellegzetes forgó viselkedést kiváltó adag patkányon. 10. A három héttel korábban petefészekirtott patkányokon 4 napon át 0,073 /rmol/kg ösztradiollal való kezelés után szignifikáns prolaktin-szint csökkenést kiváltó adag. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 1. példa szerinti vegyidet. 5 Tesztvegyület 1 2 3 ED TI ED+/TI A 2176 55 40 7.9-275 II. táblázat Tesztvegyület 7 Teszt 8 9 10 A 1,3 21 39 26 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 5 1. példa 8-(Etoxi-karbonil-amino)-4-(p-klór-fenil)-2-metil-l, 2,3,4- -tetrahidro-izokinolin előállítása IC 13,1 g (0,047 mól) 8-amino-4-(p-klór-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 300 ml vízmentes benzollal készült oldatát 6,8 g (0,0625 mól) klór-hangyasav-etilészter 60 ml vízmentes benzollal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő 15 alatt forraljuk, majd a benzolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk, 10 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 X 100 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és 20 a maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Termelés 45,6%, op. 155 °C. Analízis: Ci9H21C1N202 (344,845) képletre számított : 25 C% = 66,19; H% = 6,14; N% = 8,12: Cl% = 10,28; talált: C% = 66,79; H% = 5,89; N% = 8,42; Cl% = 10,56. 6 30 2. példa 8-fEtoxi-karbonil-amino )-4-(p-klór-fenil)-2-metil-l ,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-hidroklorid előállítása 7,3 g (0,0212 mól), az 1. példa szerint előállított bá- 35 zist 50 ml etanolban szuszpendálunk, ezután 10 ml,hidrogén-kloriddal telített etanolt adunk hozzá hűtés közben. Az elegyet 200 ml éterrel zavarosítjuk, és a kiválást dörzsölgetéssel tesszük teljessé. A kiváló terméket szűrjük, éterrel mossuk. Fehér por alakjában 8,1 g cím sze- 40 rinti vegyületet kapunk, termelés közel 100%, op. 145— 150 °C (bomlás). I. táblázat Teszt ED2 ED TI ED TI ED TI 13 167 1,6 1360 26 84 Analízis:C19H22C12N202 képletre (381,30) 55 számított: C% = 59,85; H% = 5,82; N% = 7,35; Cl% = 18,60; Cl% = 9,30; talált: C% = 59,74; H% = 6,06; N% = 7,17; Cl%= 18,54: 60 Cl% = 9,21. 4
