190019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(alkoxi-karbonil-amino)-4-aril-2-metil-tetrahidaro-izokinolin származékok előállítására
190019 Találmányunk gyógyászatilag hatásos új 8-(alkoxi-karbonil-amino)4-aril-2-metil-tetrahidroázokinolin-származékok előállítására vonatkozik Az aminocsoporton telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos alifás karbonsavból, aromás karbonsavból vagy 7- 10 szénatomos arilalifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoporttal helyettesített 8-amino4-aril-2-alkil-tetrahidro-izokinolin-származékokat az 1,164.192. sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban írtak le. E vegyületek központi idegrendszeri serkentő és timoleptikus hatással rendelkeznek. Hasonló származékok az 1,670.848 sz. Német Szövetségi Köztársaság -beli közzétett szabadalmi bejelentésben és az 1,795.829 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentésben is ismertetésre kerültek. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 8-(alkoxi-karbonil-amino)4-aril-2-metil-tetrahidro-izokinolin-származékok (mely képletben R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy fenilcsoport és X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, oly módon,hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet gyűrűzárunk (mely képletben R és X jelentése a fent megadott) vagy b) valamely (III) általános képletű amino-vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű halogén-hangyasavészterrel reagáltatunk (mely képletben Híg jelentése halogénatom, előnyésen klór- vagy brómatom) és R jelentése a fent megadott) majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-csoport stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór- és brómatomot öleli fel. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. ásványi savakkal, mint pl. hidrogén-halogenidekkel, előnyösen sósavval vagy hidrogén-bromiddal; vagy kénsavval vagy foszforsavval, illetve hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, tejsavval, maleinsavval, borkősavval, benzoesawal, szalicilsavval stb.) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű új vegyületek különösen előnyös képviselője a 8-(etoxi-karbonil-amino)4-(p-klór-fenil)-2-metil-l ,2,3,4 - te trahi dro -i zo kin ol in és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói, különösen hidrokloridja. A találmányunk szerinti a) eljárást előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezzük el. E célra ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat, polifoszforsavat stb.) vagy Lewis-savakat (pl. alumíniumkloridot, bróm-trifluoridot, cink-klori dot, ón-kloridot stb.) alkalmazhatunk. Igen 3 előnyösen dolgozhatunk kénsav katalizátor jelenlétében. A reakciót oldószeres közegben végezzük el. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott katalizátor aktivitásától függő hőmérsékleten 0—80 °C-on végezhetjük el. A reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk. Kénsav katalizátor alkalmazása esetén előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kénsavas oldatot jégre öntjük, meglúgosítjuk, majd az (I) általános képletű vegyületet szerves oldószeres — pl. kloroformos — extrakcióval tisztítjuk. A találmányunk szerinti a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek (mely képletben X jelentése a fent medagott) és valamely (IV) általános képletű vegyidet (ahol Híg és R jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót a későbbiekben a b) eljárással kapcsolatban közöltekkel analóg módon végezhetjük el. Az ily módon kapott (II) általános képletű vegyületeket izolálás után vagy előnyösen anélkül ciklizálhatjuk a kivánt (I) általános képletű végtermékké. A találmányunk szerinti b) eljárást önmagában ismert módon végezzük el. (IV) általános képletű vegyületként előnyösen Híg helyén klóratomot tartalmazó vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószeres közegben végezzük el. Reakcióközegként előnyösen aromás oldószereket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.) alkalmazhatunk. Előnyösen melegítés közben, különösen a reakcíóelegy forráspontján dolgozhatunk. A reakció adott esetben oldószer nélkül is elvégezhető. A reakciót elő nyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el, e célra pl. tercier aminokat (pl. trietil-amint vagy kinolint) alkalmazhatunk. A reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módszerekkel történhet. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot meglúgosítjuk (ammónium-hidroxiddal) majd szerves oldószerrel (pl. kloroformmal) extraháljuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet. A találmányunk szerinti b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek (mely képletben X jelentése a fent megadott) gyűrűzárásával állíthatjuk elő. A reakciót a találmányunk szerinti a) eljárással analóg módon végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módon, az (I) általános képletű vegyidet és előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő sav inert szerves oldószerben történő reagáltatásával végezhetjük el. A (III) és (V) általános képletű vegyületek ismertek (1,164.192 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás). Az (I) általános képletű vegyületek értékes antidepresszív és/vagy antiparkinson hatást fejtenek ki. Az (I) ált alános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert nem-toxikus szilárd vagy folyé4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
