190015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin-származékok előállítására
190015 A találmány tárgya eljárás új, citotoxikus hatású antraciklin-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű új antraciklin-glikozidok — e képletben Rí és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a másik pedig hidroxilcsoportot jelent; R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és X jelentése hidrogénatom vagy trifluor-acetilcsoport; azon megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem jelenthetnek hidroxilcsoportot; továbbá azon megkötéssel, hogy, ha R3 jelentése hidroxilcsoport, akkor X jelentése hidrogénatom —, továbbá e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik. A találmány értelmében az új antraciklin-glikozid antibiotikumokat úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű új, tetraciklusos, hidroxi-antrakinon kromofórrendszert tartalmazó aglikont — a (II) képletben R, és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — egy (III) áltlaános képletű, védőcsoporttal ellátott halogén-cukorral — a (III) képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, R6 és R7 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom vagy trifluor-acetoxi-csoport, azonban R6 és R7 egyidejűleg nem jelenthetnek trifluor-acetoxi-csoportot — kondenzálunk. A (II) képletű racém antraciklinon-származékokat a védőcsoporttal ellátott halogén-cukrokkal, azaz az l-klór-N,0-bisz-trfluor-acetil-daunozaminnal [(III) képlet, Y = C1, R6=CF3COO, R7=H], illetve 1-klór-N,0-bisz-trifluor-acetil4-epi-daunozaminnal [(III) képlet, Y = C1, R6 =H, R7 Graeco], illetve 1-klór-N-triíluor-acetil4-dezoxi-daunozaminnal [(III) képlet, Y = Cl, R6 — R7 = H] trifluor-metán-szulfonsav-ezüstsó jelenlétében kondenzálhatjuk, s ennek eredményeként a 4 107 423 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint a 7S:9S és 7R:9R védett antraciklin-a-glikozidok könnyen elválasztható keverékét kapjuk. Amennyiben O-trifluor-acetil-csoport van jelen, akkor ezt metanolos kezeléssel eltávolítjuk, s így jutunk az (I) képletű antraciklin-glikozidokhoz (X = COCF3, R3 = H). Enyhe alkálikus hidrolízis segítségével eltávolítva az N-trifluor-acetil-csoportot, az (I) képletű danorubicin-származékokat (X = R3 = H) kapjuk, melyeket 14-helyzetben brómozva és ezt követően nátriumformiáttal kezelve a 3 803 124 számú Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint alakíthatunk a megfelelő (I) képletű doxorubicin-származékokká (X = H, R3 = OH). A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazzuk, amelyek egy (I) képletű antraciklin-glikozidot gyógyászati szempontból elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal együttesen tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük, korlátozó jelleg nélkül. Az 1—9. példák a kiindulási vegyületek előállítását szemléltetik. 3 1. példa 1,2,3,6-Tetrahidro-ftálsav mono-metilészter [(2) képletű vegyület, R = CH3] előállítása 50 g (0,329 mól) (1) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-ftálsav-anhidrid, 200 ml diklór-metán, 300 ml metanol és 1 g p-toluol-szulfonsav elegyét 4 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, utána az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a desztillációs maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. így 56 g címbeli vegyülethez jutunk (hozam 83%, petroléterből végzett átkristályosítás után op.: 85 °C. Vékonyrétegkromatográfiás (a továbbiakban VRK) vizsgálat szerint Merck F254 szilika-gél lemezen, kloroform és aceton 2:1 (térf./téif.) arányú elegyével kifejlesztve Rf = 0,28. 2. példa 4-A cetil-1,2,3,6-tetrahidro-ftálsav mono-metilészter [(3) képletű vegyület, R = CH3] előállítása 85 g (0,64 mól) vízmentes alumínium-triklorid és 1,5 liter vízmentes diklór-metán szuszpenziójához keverés közben, nitrogén-atmoszférában 75 ml (1 mól) acetil-kíoridot csepegtetünk —5 °C-on. Ezután 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 40 g (0,217 mól) 1. példa szerint előállított (2) képletű vegyület (R = CH3) és 750 ml vízmentes diklór-metán oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át — 5 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk Ezt követően 1 kg jeget teszünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot 500 ml metanolban oldjuk, és 50 g kálium-karbonáttal kezeljük 5 órán át szobahőmérsékleten. Szűrés után az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és kloroformmal kirázzuk. A vizesalkálik us oldatot pH 3-ra állítjuk, és ismét kloroformmal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálás céljára kloroform és aceton 95:5 (térf./térf.) arányú elegyét használjuk. így 28 g címbeli vegyületet kapunk (összhozam 57%), éter-petroléter elegyből való átkristályosítás op.: 94-96 °C. VRK vizsgálat szerint Merck F2S4 szilikagél-lemezen, kloroform és aceton 2:1 (térf./térf.) arányú elegyében kifejlesztve Rf = 0,22. IR színkép (KBr): 1660 cm“1 C=0 («^-telítetlen keton); 1690 cm“1 0=0 (a savban); 1720 cm“1 C=0 (az észterben). NMR színkép (CDC13): 52,33 (s, 3H, COCH3), 2,55-295 (m, 4H, CH2-C'=CH-CH2), 3,00-3,30 (m, 2H, CH3 OCOCH, HOCOCH), 3,70 (s, 3H, COOCH3), 6,91 (m, 1H, CH=), 9,81 (s, 1H, COOH). El-MS színkép: m/e 226 (M+); m/e 208 (M+-H20); m/e 195 (M + -OCH3); m/e 180 (M + -H20-CO); m/e 121 (M+-H20-C0-C00CH3). 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
