190007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4-trinor-1,5-inter-m fenilén-prosztaciklin és analógok előállítására
190007 hajtható végre erősen poláros aprotikus oldószerekben, mint például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban (JACS 1969,91,5675—, 1971, 93, 1489-, 1970, 92, 397-). Ugyancsak jó termeléssel hajtható végre a Wittig-reakdó olyan foszforánokkal, ahol a VII általános képletben A jelentésében karboxamid-, szubsztituált karboxamid-, szulfonamidovagy tetrazolil-csoport szerepel. A következő reakdólépésben a kapott IV általános képletű vegyületeket elektrofil reagenssel reagáltatjuk és dklizáljuk. A reakcióban az V általános képletű PGIj analogonok keletkeznek. Az E helyén halogénatomot tartalmazó származékok előállítására többféle módszer is rendelkezésre áll. Az E helyén jódatomot tartalmazó képviselőkelőállítására előnyösen egy kétfázisú (vizes és szerves fázist tartalmazó) rendszert használhatunk, ahol a jódot például diklóretános oldatban adagoljuk, a vizes fázis pedig káliumjodidot és alkálifém-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot tartalmaz. Ha ebbe a rendszerbe adagoljuk a IV; általános képletű PGF2 analogonokat, a reakció 0—25°C között 1—20 órás kevertetés után teljesen végbemegy. Ezután a fölös jódot nátrium-szulfittal, nátrium-tioszulfáttal jodiddá redukáljuk, majd a keletkezett V általános képletű vegyületeket extrakcióval izoláljuk. Az E helyén brómatomot tartalmazó képviselők előállítására N-bróm-szukdnimidet vagy N-bróm-acetamidot használhatunk, a reakciót előnyösen tetrahidrofurán-kloroform oldószerelegyben hajthatjuk végre (Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1. 74—78. oldal, Vol. 4.51. oldal: John Wiley and Sons, Inc. N. Y.). Az E helyén klóratomot tartalmazó képviselők előállítására az E helyén brómatomot tartalmazó V általános képletű vegyületek brómatomját önmagában ismert módszerrel, például klórdifluor-ecetsav-ezüstsó reagenssel cserélhetjük klóratomra. (Compendium of Org. Synth. Methods 346. old. 1971, Wiley interscience, N. Y.). Az V általános képletű vegyületekhez juthatunk továbbá egyéb elektrofil reagensekkel kiváltott ciklizációval is. Fenil-szelenil-halogenid reagenst alkalmazva a ciklizációs reakcióban az V általános képletű fenil-szelenilszármazékok keletkeznek (V általános képletű vegyületekben E jelentése PhSe-). A fenti reakciókat előnyösen szintén aprotikus szerves oldószerekben, mint például tetrahidrofuránban, kloroformban, metilénkloridban hajthatunk végre. A fenti reakcióban az V általános képletű vegyületek két epimer elegyeként keletkeznek, melyek kromatográfiás mozgékonyságukban is különböznek. Esetünkben ezeket a C-6 epimere két nem szükséges elválasztani, ugyanis mindegyikből előállíthatok az I általános képletű célvegy ületek. Az E helyén halogénatomot tartalmazó V általános képletű vegyületeket dehidrohalogénezéses eliminádós reakcióval alakítjuk az I általános képletű cél vegyietekké. Dehidrohalogénező reagensek az irodalomban közismertek (lásd pl. Fieser and Fieser ’’Reagents for Organic Synthesis 1” 1308. oldal 1967, John Wiley and Sons, Inc. N. Y.). 11 Az eliminációs reakció kivitelezéséhez tercier aminokat, nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium- vagy kálium-szuperoxidot, nátriumvagy kálium-acetátot, nátrium- vagy kálium-benzoátot, nátrium- vagy kálium-trifluoracetátot, kálium-, nátirumvagy lítium-alkoholátot, ezüst-acetátot, tetraalkil-ammónium-szuperoxidot használhatunk. A tercier aminok közül előnyösen használhatjuk az 1,5-diazabiciklo[43,0]nonén-5, az 1,4-diazabiciklo[2,2, 2]oktán (DABCO) vagy az l,5-diazabidklo[5,4,0]undec-5-én (DBU) valamelyikét. Előnyösen használható továbbá a nátrium-terc-butoxid, a kálium-tere-butoxid, a nátrium-izoamiloxid dimetil-sz'ulfoxid, tetrahidrofurán vagy benzol oldószerben a nátrium- vagy a kálium-metil-szulfenilmetid (DIMSYL-Na vagy DIMSYL-K) dimetil-szulfoxidban, ezenfelül a nátrium- a kálium- vagy a tetrametil-ammónium-szuperoxid (J. Org. Chern- 1975,40,1680—). A dehidrohalogénezési reakdókat inertgáz atmoszférában 0 és 50 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük. A reakdók követése rétegkromatográfiás analízissel történhet. A dehidrohalogénezési reakcióelegy feldolgozását többféleképpen végezhetjük. Amennyiben a dehidrohalogénezési reakcióba az V általános képletű karboxamidokat vagy szulfonamidokat viszünk be, azok A csoportja nem változik. Ha az V általános képletű vegyületek A csoportjának jelentése —COOR3 észter-csoport, úgy a dehidrohalogénezési reakciót DBN, DBU, DABCO-val végezhetjük előnyösen, ha I általános képletű észtereket kívánunk előállítani. A végtermékként kapott észterek, amidok, szulfonamidok oszlopkromatográfiával szilikagél G vagy Florisil oszlopon tisztíthatok. Amennyiben fenil-szelenil E helyettesítőt tartalmazó V általános képletű PCI; analogonokból indulunk ki, akkor a fenil-szelenil-csoport szelén-oxiddá történő oxidációjával, majd ennek termikus eliminációjával állítjuk ele az I általános képletű vegyületeket. E reakciók sikeres kivitelezése szempontjából előnyösebb az észter, karboxamid vagy a szulfonamid-származékok használata. Ezekben az esetekben az elimináció végbemenetele után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, az I általános képletű terméket extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezután bepárlással, esetleg kromatográfiával kapjuk az I általános képletű terméket. Az I általános képletű vegyületek A csoportjai szükség szerint az enoléter struktúra kialakítása után a megadott helyettesítők jelentésén belül egymásba alakíthatók. Például amennyiben a dehidrohalogénezési lépés során észtert állítottunk elő, az hidrolízissel karbonsavvá alakítható, amiből önmagában ismert módszerekkel előállíthatok a helyettesítők felsorolásánál megadott csoportokat tartalmazó egyéb észterek. Így például az alkil-észtereket a sav és a megfelelő d azoalkán reakciójával állíthatjuk elő. így a diazometán esetében metilészter keletkezik. Hasonlóképpen a 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
